【EAU2020】合并症、标记物 |肌层浸润性膀胱癌(三)

5.3肌层浸润性膀胱癌（MIBC）与合并症

与膀胱癌根治相关的并发症可能与既存的合并症以及外科手术、肠吻合或尿路分流直接相关。尽管实足年龄没有生物学年龄重要，但大量文献评估了年龄作为预后因素的有效性。关于年龄、膀胱癌根治术和尿流改道类型仍存在争议。在年龄>80岁的患者中，根治性膀胱切除术与疾病相关和非疾病相关死亡的最大风险降低相关。

根据国家手术质量改善计划数据库(n = 1,710)的数据，对70岁和80岁老人的根治术进行的最大的回顾性研究显示，在伤口、心脏或肺部并发症方面没有显著差异。然而，与70多岁老人相比，80多岁老人的死亡率更高(4.3% VS. 2.3%)。虽然一些八十多岁的老人成功地接受了新膀胱手术，但大多数病人都接受了回肠导管分流术的治疗。使用标准化的老年评估以及进行标准化的医学评估来评估老年患者的功能和生活质量(QOL)是很重要的。

在一项大型多中心研究中，少肌症被证明是OS和CSS的独立预测因子。其他危险因素包括既往腹部手术、膀胱外疾病和既往放疗史。女性、BMI增高和术前白蛋白水平较低与较高的造口旁疝发生率有关。术前低血清白蛋白也与创伤愈合受损、胃肠道并发症以及膀胱癌根治术后无复发和生存率降低有关。因此，它可以作为患者接受膀胱癌根治术一个预后的生物标志物。

5.3.1伴随疾病的评估

Rochon等研究表明，与患者年龄相比，伴随疾病评估是MIBC患者预期寿命更好的指标。伴随疾病评估有助于确定可能干扰或影响MIBC的治疗、演变和预后的身体状况。

在推荐和进行手术前评估整体健康的价值是Zietman等人强调，他们已经证明了伴随病和不良病理及生存结果之间的关系。在一项基于监测、流行病学和最终结果(SEER)登记的>11260例患者的竞争性风险分析中，发现合并症对癌症特异性和其他原因死亡率的影响也有类似的结果。年龄是其他原因死亡的最高风险，但不是癌症特异性死亡增加的最高风险，而局部晚期肿瘤的分期是降低CSS的最强预测因子。根据风险-收益对老年患者进行分层采用多学科方法将有助于选择最可能从根治性手术中受益的患者，并优化治疗结果。不幸的是，大多数发表的系列评估膀胱癌根治术在他们的病人评估中不包括合并症指数。

5.3.2合并症量表、麻醉风险分型和老年评估

一系列合并症量表已被开发，其中6个已被验证(LE: 3)。Charlson合并症指数(CCI)根据四个级别所描述的合并症的重要性从0到30不等，由医疗从业者根据患者病历计算。该评分在膀胱癌患者中得到了广泛研究，被发现是影响围手术期死亡率、总死亡率和CSM的独立预后因素。只有年龄调整后的CCI版本与癌症特异性和其他原因的死亡率相关。年龄调整CCI(表5.1)是最常用的估计长期生存的癌症合并症指数，并且易于计算。

表5.1:查尔森合并症指数计算

解释:

1. 计算Charlson合并症评分或指数= i

a.将合并症评分与年龄评分相加

b. 总数在Charlson概率计算中表示为“i”(见下文)。

i =合并症评分与年龄评分之和

2. 计算查尔森概率(10年死亡率= Y)

a.计算Y = 10(ix 0.9)

b.计算ᵶ= 0.983 y (ᵶ是10年期生存)

肿瘤患者的健康评估必须通过测量他们的活动水平来补充。Extermann等人研究表明发病率和竞技活动水平之间没有相关性。东部肿瘤合作组(ECOG)的性能状态(PS)评分和Karnofsky指数已被证实可用于测量患者活动(LE: 3)。性能评分与患者在根治术后的和姑息化疗后的OS相关。

根据国家卫生研究院的共识会议，标准老年评估(SGA)的目的是发现、描述和解释老年人的许多问题，列出他们的资源和力量，评估个人服务需求，并制定一个协调的护理计划。CGA可以通过多种协议来实现。这些方案在诊断研究的完整性上有所不同。最完整的方案是针对癌症患者的综合老年评估(CGA)[166]。在膀胱癌患者中，CGA已被用于先前未治疗的晚期膀胱癌的老年患者吉西他滨化疗的评估。

6. 标记物

6.1介绍

患者和肿瘤的特征指导MIBC患者的治疗决定和预后。

6.2预后标记

6.2.1组织病理学和临床标志物

在膀胱癌根治和淋巴结切除后，最重要的组织病理学预后变量是肿瘤分期和淋巴结状态。另外，膀胱癌根治标本的其他组织病理学参数也与预后相关。

在系统回顾和荟萃分析中报道了淋巴血管侵犯的价值，包括来自65个研究78,000例接受根治治疗的膀胱癌患者。淋巴血管侵犯出现在35%的患者中，与1.5倍高的复发风险和癌症死亡率相关，与病理阶段和围手术期化疗无关。这种相关性在淋巴结阴性的患者中更强。

在一项包括23项研究和2万多例患者的系统综述和荟萃分析中，膀胱癌根治标本中同时存在原位癌（CIS）与输尿管受累的比值比(OR)更高(合并OR: 4.51, 2.59-7.84)。在所有患者中，伴发CIS与OS、无复发生存率(RFS)和DSS生存率并非独立相关，但在器官受限患者中，伴发CIS的RFS较差(合并HR: 1.57, 1.12-2.21)和CSM(合并HR: 1.51, 1.001-2.280)。

肿瘤的位置与预后有关。位于膀胱颈部或膀胱三角区的肿瘤出现淋巴结转移的可能性增加(OR: 1.83 95% CI: 1.11-2.99)，并与生存率降低有关。

前列腺尿道受累时，也发现与较差的生存结果。在995例患者中，有31%的患者前列腺受累。前列腺尿道CIS患者的5年CSS为40%，尿路上皮癌侵犯前列腺间质患者的预后更差，5年CSS仅为12%。

近年来，中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)已成为UUT肿瘤和其他非泌尿系恶性肿瘤的预后因素。在21项分析NLR在膀胱癌患者预后作用的研究的汇总分析中，作者将治疗前NLR升高与局部和转移性疾病的OS、RFS和无病生存率(DFS)相关联。相比之下，SWOG 8710试验(一项评估MIBC患者膀胱切除术±新辅助化疗(NAC)的随机III期试验)的二次分析表明，NLR既不是MIBC患者OS的预后或预测性生物标志物，也不能证明NAC对OS有益。

在淋巴结（LN）阳性的患者中，AJCC-TNM分期系统提供了3个亚类。此外，其他几个与淋巴结相关的预后参数也有报道。这些因素包括但不限于，阳性淋巴结的数量、去除的淋巴结数量、淋巴结密度(阳性LNs/切除LNs数量之比)和淋巴结外扩展。在一项系统回顾和荟萃分析中，有报道称淋巴结密度与OS独立相关(HR: 1.45;95%， CI: 1.11-1.90)。已有研究表明，淋巴结密度对淋巴结阳性疾病的预后价值优于AJCC-TNM分期系统。然而，尽管这些研究支持使用淋巴结密度，但淋巴结密度取决于切除的淋巴结的数量，而淋巴结又受到手术和病理因素的影响。这使得淋巴结密度的概念难以统一应用。

两项研究调查了所报道的淋巴结相关参数是否优于常规使用的AJCC-TNM分期系统。虽然结论是用于淋巴结状态评估的AJCC- TNM分期系统表现不佳，但其他测试变量都没有超过AJCC系统。

6.2.2分子标记

6.2.2.1基于癌症基因组图谱(TCGA)队列的分子分组

已经尝试从分子角度对UC进行分类。四种主要亚型已被描述:

·基底型BC，基底型和claudin低型;

·管腔型BC，管腔型和p53样亚型。

基底型组表皮生长因子受体3 (EGFR3)过表达，对化疗敏感。管腔型可显示成纤维细胞生长因子受体3 (FGFR3)、表皮生长因子受体(ERBB2↑和ERBB3)的过表达，并且化疗耐药。Warrick等人发现瘤内分子异质性和巨大的体细胞突变负担也可能与治疗反应有关。

最近报道了分子分类的共识。作者分析了来自18个数据集的1750 MIBC转录组图谱，并确定了6个MIBC分子分类，与之前发表的所有分类方案一致。这些分子群类包括导管乳头状(LumP)，腔的不特定(LumNS)，腔的稳定(LumU)，富基质型（stroma-rich）， 基底/鳞状细胞(Ba/Sq)，和神经内分泌样 (NE-like)。不同类别有独特的分化方式，致癌机制，肿瘤微环境和组织学及临床关联。作者强调，共识是在生物学分类而不是临床分类。因此，在这个时候，这种分类应该被视为一个回顾性和前瞻性研究的研究工具，直到未来的研究将确定如何进行这些分子亚群可以在临床环境中得到最好的应用。

MIBC的分子分类仍在发展中，针对分子亚型的治疗尚未形成标准。在未来几年，对膀胱癌致癌的新见解可能会改变我们对膀胱癌的治疗方式。

仅根据回顾性数据，继发性MIBC患者比原发性MIBC患者对新辅助化疗（NAC）的反应更差。Pietzak等回顾性分析了临床病理结果的比较245例临床T2-4aN0M0原发性MIBC患者和43例继发性MIBC患者接受新辅助化疗和根治性手术治疗。他们发现，新辅助化疗后继发性MIBC患者的病理反应率低于原发性MIBC患者(单变量:26% vs. 45%，多变量:OR: 0.4 [95% CI: 0.18-0.84, p = 0.02])。他们还发现，新辅助化疗后进展的MIBC患者的CSS较单纯膀胱切除术的患者更差(p = 0.002)。变异组织和非尿路上皮癌也被认为与新辅助化疗后的不良预后有关，但迄今为止，没有足够的数据可以认为它们可以作为预测标记物。

一些预测性生物标志物已经被研究，如血清血管内皮生长因子(VEGF)，尿液(野生型和突变型)和FGFR3，体细胞基因组改变(即ERCC2);DDR和RB1基因改变和循环肿瘤细胞。虽然有希望，但目前还没有预测临床常规使用的分子标记。有待进一步的验证研究。虽然前景看好，但目前还没有一种预测性的分子标记可以常规应用于临床实践。有待进一步的验证研究。

最近，PURE-01研究的数据发表了。本研究旨在评估单药新辅助pembrolizumab治疗MIBC患者的疗效并获得生物标志物结果。意向治疗(ITT)人群的主要终点是病理完全缓解(pT0)。生物标志物分析包括使用联合阳性评分(CPS;Dako 22C3 pharmDx检测)、基因组测序(FoundationONEassay)和免疫基因表达检测。入选的50例患者中，42% (95% CI: 28.2% ~ 56.8%)出现了病理反应。结论是，肿瘤突变负荷(TMB)和PDL-1阳性状态与较高比例的pT0疾病在膀胱癌根治相关。

一项针对一组组织学变异患者的PURE-01研究的更新报告称，与其他主要变异组织学的患者相比，表现为鳞状细胞癌或淋巴上皮瘤样变异特征的患者具有主要的病理反应。同样，在这部分患者中，PDL-1和肿瘤突变负荷TMB的表达是pembrolizumab病理反应的预测因素。尽管这些数据很有希望，但在日常临床实践中应用还为时过早。

6.4结论

前瞻性验证的预后和预测性分子生物标志物将为临床和病理数据提供有价值的补充，但需要大型III期随机对照试验和长期随访来澄清目前仍存在的许多问题。越来越多的下一代测序技术，结合预测基因表达特征和算法，也可能改变未来的治疗方法。 

6.5尿路标记证据摘要

6.5.1 EAU-ESMO对晚期和变异型膀胱癌治疗的共识陈述 *

*只列出所有三个利益相关者群体中满足先验共识阈值的陈述(定义为同意≥70%，不同意≤15%，反之亦然)