【EAU2020】疾病管理 | 肌层浸润性膀胱癌(四)

7. 疾病管理

7.1 非肌层浸润性膀胱癌治疗失败

7.1.1 高危非肌层浸润性尿路上皮癌

在2015年，欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)泌尿肿瘤小组根据两项大型III期临床试验提出了新的模型，中位随访时间为7.4年。这些试验结果表明，使用卡介苗(BCG)维持一到三年，T1G3期肿瘤5年内进展的风险为19.3%。Meta分析表明，卡介苗治疗可以降低肿瘤复发的风险和肿瘤进展的风险，但是到目前为止，与没有进行膀胱内灌注治疗的患者相比，没有显示出明显的总体或疾病特异性的生存优势。EAU NMIBC指南中呈现的数据支持对某些特定的NMIBC患者行膀胱切除术。

大量膀胱切术研究表明在T aT1期肿瘤中显示分期错误的风险为35-62％。这可能是由于遗漏了第二次TURB或re-TURB导致的持续性或复发性肿瘤，以及缺乏新辅助治疗引起的。进行第二次TURB的患者中有10％至20％的患者中会升级为T2以上的肿瘤。二次TURB中残留的T1期肿瘤与更高的复发率和进展率以及更高的CSM有关。

进展到MIBC会被显著降低肿瘤特异生存率（CSS）。在一篇包括3088名患者在内的19个临床试验的综述中得到，从NMIBC进展到MIBC后的CSS为35%，与没有NMIBC病史的MIBC患者相比，这一比例明显更低。虽然所有的研究都证实了这些观点，但加拿大的一项大型回顾性研究表明，即使是进展中的患者也会有稍微好一点的结果。

高危T1肿瘤仍然是一种危险的疾病，这强调了在膀胱内治疗失败的情况下推荐早期根治性治疗的必要性，例如根治性膀胱切除术。仅仅根据回顾性研究表明，到目前为止，与原发性MIBC患者相比，进展性MIBC患者对NAC的反应更差。

根据EAU NMIBC指南，有理由对进展风险高的非肌层浸润性肿瘤患者建议立即行根治性膀胱切除术。高危因素包括以下任一项：

•T1期肿瘤；

•G3（高级别）肿瘤；

•CIS（原位癌）；

•同时满足：多发、复发、直径>3cm的TaG1G2/低级别肿瘤。

高危肿瘤亚组：

•T1G3/高级别并发膀胱CIS；

•多发和/或大的T1G3/高级别和/或复发T1G3/高级别肿瘤；

•T1G3/高级别前列腺尿道CIS；

•其他类型的尿路上皮癌；

•淋巴血管受侵犯。

尽管原发性TaT1肿瘤患者的比例和TaT1肿瘤行膀胱切除术的指征在许多膀胱切除术的文献中并没有明确交代，但其10年RFS率为80%，与TURB和BCG维持治疗效果相当。 

NMIBC指南中定义对于BCG难治性肿瘤、BCG复发和BCG无反应性肿瘤，在随访中发现肌层浸润性肿瘤的患者强烈推荐根治性膀胱切除术。

*在卡介苗治疗期间或之后出现低级别复发的肿瘤不被认为是卡介苗失败

**充分的卡介苗灌注的定义是：完成最初诱导免疫应答疗程6周中的至少5周，加上第二诱导疗程6周中的至少2周或3周维持治疗中的2周。

首次TURB加卡介苗治疗后两年内复发的患者比已经有肌层浸润性疾病的患者有更好的预后，这表明首次复发时应该进行膀胱切除术，即使是在非肌层浸润性肿瘤中也是如此。

现在有几种保留膀胱的治疗可供选择：免疫疗法、化疗、设备辅助治疗和综合疗法。然而，目前，对于这类卡介苗无反应性肿瘤的患者，除RC外，其他治疗方式的效果较差。

7.1.2 非肌层浸润性膀胱癌治疗失败指南

7.1.3 EAU-ESMO关于晚期和特殊类型膀胱癌治疗的共识声明*

*只列出在所有三个利益相关者群体中达到先验共识阈值的声明(定义为≥70%一致和≤15%不一致，反之亦然)。

TURBT=经尿道膀胱肿瘤电切术。

7.2 新辅助治疗

7.2.1 介绍

对于尿路上皮癌MIBC和不同组织类型的MIBC患者的标准治疗是RC。然而，RC仅在大约50%的患者中提供5年生存率。为了改善这些结果，以顺铂为基础的NAC自20世纪80年代开始使用。

7.2.2 顺铂为主的化疗在临床中的运用

对于可手术切除的膀胱肌层浸润性尿路上皮癌和cN0M0的患者，在手术前进行化疗有着理论上有优缺点：

•化疗在最早的时间点进行，预计微转移疾病的负担较低。

•体内化疗敏感性的潜在反映。

•膀胱切除术前化疗耐受性和患者依从性预期有望更好。

•患者可能对NAC有反应，并表现出良好的病理状态，这主要由达到pT0，pN0和手术切缘阴性决定。

•延迟膀胱癌切除术可能会影响对化疗不敏感的患者的预后，尽管已发表的关于延迟膀胱切除术负面影响的研究（仅包括初次化疗的患者）。没有试验表明由于NAC导致的延迟手术对生存率有负面影响。

•新辅助化疗似乎不影响手术发病率的结果。在一项随机试验中，两个治疗组的3-4级术后并发症分布相同。在北欧联合试验(n=620)中，NAC对可进行膀胱切除术患者的百分比没有重大不良影响。实验组和对照组的膀胱切除的比例分别为86%和87%，71%的患者接受了所有三个化疗周期。

•使用双手触诊、CT或MRI的临床分期可能会导致过度和低估分期，并且分期准确率只有70%。过度治疗可能是一种负面后果。

•新辅助化疗只能用于适合接受顺铂联合化疗的患者；其他联合(或单一疗法)在转移性膀胱癌中表现较差，并且尚未在新辅助治疗中进行充分验证。

7.2.2.1  数据汇总

几个随机的临床III期研究验证了NAC治疗对患者带来的生存获益。试验设计中的主要差异是化疗的类型(即单药顺铂或联合化疗)和提供的治疗周期数。患者必须适合顺铂治疗。由于这些研究在患者数量、患者特征(例如，包括临床T分期)和提供的最终治疗类型(膀胱切除术和/或RT)方面有很大的不同，因此结果无法合并。

进行了三项Meta分析以确定NAC是否延长患者生存期。在2005年发表的Meta分析中，来自11个随机试验(n=3005)的最新患者数据显示，NAC具有显著的生存益处。最新的Meta分析增加了4个额外的随机试验，并利用了北欧I、北欧II和BA06427个试验的最新结果，其中包括427名新患者的信息和1596名患者的最新信息。这项分析的结果证实了之前发表的数据，并显示5年绝对存活率提高了8%，需要治疗的人数为12.5。只有顺铂与至少一种额外的化疗药物联合化疗才能产生有意义的疗效；测试的方案是甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素(表阿霉素)加顺铂(MVA(E)C)、顺铂、甲氨蝶呤加长春新碱(CMV)、顺铂和甲氨蝶呤(CM)、顺铂/阿霉素和顺铂/5-FU。

一项随访时间中位数为8年大型临床III期试验的最新结果证实了先前的结果，并提供了更多的发现：

•死亡风险降低16%；

•使用新辅助化疗CMV将10年生存率从30%提高到36%；

•关于远处转移的好处；

•添加新辅助化疗CMV独立于最终的治疗对于局部区域控制和局部区域DFS没有益处。

更优化的化疗方案，如顺铂/吉西他滨，在回顾性系列研究和合并数据的分析中显示出与甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素加顺铂相似的pT0/pT1比率，但尚未在RCT研究中进行评估。优化的剂量密度MVAC(ddMVAC)在两个小型单臂II期研究中进行了测试，显示出高病理完全缓解率。此外，一项大型横断面研究分析显示，ddMVAC的降期率和病理完全应答率较高。另一种使用顺铂/吉西他滨的剂量密度方案在两个小的II期临床试验中报道。虽然病理应答率(<pt2)达到了45%-57%，但由于严重血管事件的高发生率，一项试验不得不提前结束。因此，在临床试验之外，不推荐使用这种方法。

接受NAC治疗的原发性或继发性MIBC患者的结果似乎有所不同。然而，在缺乏前瞻性数据的情况下，继发性MIBC患者的治疗应与原发性MIBC患者相似。

目前还不清楚，非尿路上皮癌组织学的患者是否也会从NAC中受益。一项回顾性分析表明，接受NAC治疗的神经内分泌肿瘤患者的OS有所改善，非器质性限制性疾病的发生率较低。在微乳头分化、肉瘤样分化和腺癌中，非器官限制性疾病的发生率较低，但对OS的影响无统计学意义。鳞癌患者没有受益于NAC。根据美国国家癌症数据库的数据，一项回顾性分析评估了NAC在MIBC中的使用情况。所有患者中只有19%在RC之前接受了NAC治疗(8732名患者中有1619名)，尽管根据SWOG 8710研究标准纳入患者，但在倾向评分调整后，NAC没有明显的生存优势。必须谨慎解释这些结果，特别是在没有关于所提供的NAC类型的信息的情况下。这样的分析强调了务实设计的研究的重要性，这些研究反映了临床中的实际情况。

作为以顺铂为基础的NAC标准剂量的替代方案，第1天70 mg/m2，第1+8天或第1+2天通常使用35 mg/m2的分剂修改方案。在回顾性分析中，标准剂量方案与分剂方案在完全和部分病理反应方面进行了比较，其中标准剂量方案在第1天为70 mg/m2，第1+8天为35 mg/m2，第1+2天为35 mg/m2，在完全和部分病理反应方面与标准剂量方案进行了比较。分剂剂量组的完全应答率和部分应答率较低，但这些结果没有统计学意义。

7.2.3 影像学和生物标记物的作用

旨在确定接受NAC治疗的患者中的应答者的小型成像研究的数据表明，在两个周期的治疗后的反应与结果有关。尽管与CT相比，多参数(MP)MRI具有更好的膀胱壁组织平面分辨率，但它现在还没有纳入标准的患者医保。然而，膀胱mpMRI可能有助于了解TURB术后的肿瘤分期和对NAC的反应。到目前为止，PET-CT、常规MRI和DCE-MRI都不能准确评估治疗反应。为了确定NAC期间的进展，尽管缺乏支持证据，许多中心仍在使用影像学。

对于NAC的应答者，特别是那些完全反应(pT0N0)的应答者，治疗对OS有重大的积极影响。因此，需要可靠的预测标记物来识别最有可能从化疗中受益的患者。分子肿瘤谱可能会在未来指导NAC的使用，但到目前为止，这还不适用于日常的临床实践中。

7.2.4  新辅助免疫治疗的作用

抑制PD-1/PD-L1位点对于二线治疗下不能切除和转移的膀胱癌患者以及不适合应用铂类为基础的不同方案作为一线治疗但PD-L1阳性患者显示出显著的益处。检查点抑制剂越来越多地在新辅助治疗中进行测试，要么作为单一治疗，要么与化疗或CTLA-4位点抑制剂联合使用。几个II期临床试验的初步数据已经公布，结果令人鼓舞。到目前为止，只有一项II期临床试验公布了使用PD-1抑制剂pembrolizumab的的结果。在这份初步报告中，42%的患者病理完全缓解(Pt0)，54%的患者病理应答(<pT2)。虽然免疫疗法尚未在新辅助治疗中获得批准，但更希望患者参加临床试验。

7.2.5 新辅助治疗的证据和指南概括