【EAU2020】放疗及根治性切除 | 肌层浸润性膀胱癌(五)

7.3肌层浸润性膀胱癌的术前及术后放疗

7.3.1 术后放疗

基于根治性切除术后辅助放疗的资料受限且年代久远。然而，在靶向治疗及减少周围组织损伤方面的进展来看，也许能够在远期带来更好的结果。一项随机对照实验，对比术前、术后放疗和根治性切除 (n = 100)的总生存期、无病生存期和并发症发生率。大约一半的病人为尿路上皮癌，另一半则为鳞状细胞癌。局部进展期膀胱肿瘤(T3-T4, N0/N1, M0)术后局部复发率随在进行放疗后呈下降趋势。

7.3.2术前放疗

7.3.2.1回顾性研究

由于研究的主要局限性，包括伴随化疗和手术与放疗的差异，过往的数据和回顾性研究不能独立为现代指南推荐提供证据基础。这一结论也得到了2003年系统回顾的支持。2015年的一项回顾性分析显示，仅在临床T2b和T3患者的术前化疗的性死亡率和总死亡率均有所下降。另一项关于临床T1-3肿瘤术前化疗的回顾性研究显示，>50%的放疗患者期肿瘤可降至T0期，相比之下，未接受术前放疗的患者则< 10%。此外，降低分期可延长无进展生存期(PFS)。

7.3.2.2随机性研究

到目前为止，已经有六个研究术前放疗的随机对照实验，研究术前放疗，尽管其历史久远。在最大的试验中，术前45Gy剂量的放疗用于肌层浸润性膀胱癌患者，其结果显著增加了术前放疗的缓解率(9%至34%)，同时这也是一个影响生存预后的因素，总生存期很难对其进行解释的原因是由于化疗仅用于全部患者的一部分，超过50%的患者(241/475)没有接受计划的治疗，并被排除在最终分析之外。两项使用较小的剂量20Gy的研究表明，在≥T3肿瘤的资料其生存优势很小。另外两个小型研究证实术前放疗后降低了肿瘤分期。

对5项随机对照试验的meta分析显示来看，术前化疗有利于5年生存率且存在统计学差异(OR: 0.71;95%可信区间:0.481.06) 。然而，该项meta分析由于最大的试验数据中病人没有给予规范的治疗故存在偏倚。当最大的实验被排除在该项研究时，OR为0.94 (95% CI: 0.57-1.55)，无统计学意义。

7.3.3 术前和术后放疗的证据及指导原则总结

7.3.4 EAU-ESMO关于晚期及其他类型膀胱癌治疗的共识

*只列出符合所有三个利益相关组先前共识的陈述(定义为≥70%的同意和≤15%的不同意，反之亦然)。

7.4 根治性切除及尿路改道

7.4.1膀胱根治性切除

7.4.1.1介绍

根治性膀胱切除术是大多数西方国家治疗局限性肌层浸润性膀胱癌的标准方法。最近对患者生活质量的关注促进了保膀胱治疗方式的发展，如放化疗（化疗见7.6）。和尿流改道一样，体能状态及预期寿命是影响纳入根治性膀胱切除术的基本因素。膀胱根治性切除术是预留给拥有更长的生存预期且不伴随其他基础疾病和更好的体能状态的患者。多因素分析强调了手术前评估整体健康的价值，分析发现在RC后，基础疾病与不良病理和生存结果之间存在关联。体能状态和伴随疾病影响治疗方案的预后，必须要进行独立分析。

7.4.1.2手术时机

根据荷兰癌症中心的一项研究表明，延迟>3个月根治性切除术与较差的临床结果无关，此前，Ayres等人也发现，在英国诊断肌层浸润性膀胱癌的患者90天内行膀胱切除术的患者对其总生存期没有影响(n = 955)。然而，T2肿瘤的分析显示，如果患者在诊断后90天内进行手术，其生存获益具有统计学意义(n = 543; HR: 1.40; 95% CI: 1.10-1.79) 。美国SEER数据库的一项基于人群的研究分析了1992年至2001年间接受根治性切除术的患者，得出结论，当手术时机延迟超过12周会对预后结果带来负面影响，应该避免。然而，SEER的分析并没有指出患者男女患者之间有任何显著的利用率及时间差异。

7.4.2 根治性切除术：适应症

传统上来说，肌层浸润性膀胱癌T2-T4a, N0-Nx, M0的患者推荐根治性切除。其他适应症包括高风险和复发性非肌层浸润性膀胱癌、卡介苗难治性、复发和无反应、T1G3期肿瘤(见7.1节)，以及不能通过经尿道膀胱肿瘤手术控制的乳头状瘤和膀胱灌注无法控制的肿瘤病例。保守治疗无效者、保留膀胱治疗后复发者、非尿路上皮癌患者(这些肿瘤对放化疗反应较差)均可行挽救性膀胱根治性切除术。它也被用作单纯的姑息性干预，包括瘘管形成、疼痛和反复性血尿(见7.5.1节-姑息性膀胱切除术)。

当淋巴结阳性时，在N1受累的情况下(在骨盆寡转移时)仍可考虑原位新膀胱，但在N2或N3期肿瘤中则不行。

7.4.3 根治性膀胱切除术：技术及范围

接受根治性切除术的膀胱癌患者为了提高尿控及保留性功能的不同方法已经被众多学者讲述过，对于哪种方法能够最好地保留功能，目前没有达成共识，“功能的保留”对肿瘤控制的影响仍然令人关注，为了确定保留性功能的膀胱切除术(SPC)对功能和肿瘤控制结果的影响，该小组进行了两项针对男性和女性保留切除技术的系统性回顾。对于男性，标准的根治性切除包括切除膀胱、前列腺、精囊、远端输尿管和局部淋巴结。对于女性标准的根治性切除包括切除膀胱、整个尿道和邻近的阴道、子宫、远端输尿管和局部淋巴结。 

7.4.3.1 男性根治性膀胱切除术

目前主要有四种保留性功能的技术：

1. 保留前列腺的膀胱切除术：保留部分或全部前列腺，包括精囊、输精管和神经维管束。

2. 保留包膜的膀胱切除术：前列腺包膜或周围部分被保留，被turp切除的腺体(包括前列腺尿道)或膀胱整块切除。精囊、输精管和神经维管束也保存下来。

3. 保留精囊的膀胱切除术：保留精囊、输精管和神经维管束。

4. 保留神经血管束的膀胱切除术：仅仅只保留神经血管束。 

共计认定1098例患者的12项研究，包括9项对照研究[287-297]和3项单臂研究。在大多数病例中，采用了开放手术入路，尿路改道的选择为原位新膀胱。在9项研究中，中位随访时间超过3年，其中3项研究的中位随访时间超过5年。 

大多数的研究包括患者是术前膀胱颈和前列腺尿道无肿瘤的器官局限性疾病患者。除神经保留膀胱切除术外，前列腺癌被排除在所有的SPC手术中。

在3至5年的中位随访时间中，所有对照研究中各组间的肿瘤控制预后均无明显差异，包括肿瘤的局部复发、转移性复发、疾病相关存活率和总生存率。SPC术后局部复发通常定义为髂血管分叉以下盆腔软组织的复发，其复发率为1.2-61.1%，相比于对照组16-55%。转移复发率为0-33.3%。

对于保留前列腺组织的技术(保留前列腺或保留囊膜)，干预组的偶发性前列腺癌发生率为0-15%。ISUP分级≥4级的前列腺癌无病例报道。 

与传统手术相比，接受任何类型的保留盆底功能的膀胱根治性切除，其术后效果明显优于前者。包括保留前列腺、保留包膜、保留神经血管束的有效率分别为：80-90%、50-100%和29-78% (p < 0.05)，数据并未显示出上述任何保留性功能技术的优势。 

在尿失禁的研究中，大多数定义为不使用护垫的病例比例，保留前列腺的膀胱根治性切除分别为88-100%（昼间尿失禁)和31-96%(夜间尿失禁)。这三种方法对失禁率均无重大影响。 

证据基础表明，这些手术可能比标准的膀胱切除术产生更好的性功能保留效果，而不影响肿瘤的控制，然而，证据的总体质量为中等，因此，如果提供保留性功能手术，必须对患者进行仔细选择、咨询和密切监测。

7.4.3.1.1男性保留性功能的根治性切除的证据总结和推荐。

7.4.3.2 女性根治性膀胱切除术

女性患者在行根治性切除术后普遍存在盆底疾病、性和排尿功能障碍。作为术前评估的一部分，应获得妇科病史，并应向患者咨询根治性切除对性功能和阴道脱垂潜在负面影响。最重要的是，应记录宫颈癌筛查史、阴道异常出血史、乳腺癌和卵巢癌家族史，并排除可能的盆腔器官脱垂。同样重要的是术后性功能和泌尿功能的检查。更好的影像成像方式、对盆腔结构功能认识的增加和手术技巧的精进使治疗高危膀胱癌的破坏性方法减少。

保留盆腔器官的根治性切除术包括保留神经血管束、阴道、子宫、卵巢或上述任何一种技术的改良。从肿瘤学的角度来看，妇科器官中伴随恶性肿瘤是罕见的，在根治性膀胱切除术后局部复发的报道也很少。在绝经前的女性中，通过保留卵巢，可以维持激素的平衡，降低认知障碍、心血管疾病和骨质疏松的风险。如果遗传性乳腺癌或卵巢癌(即BRCA1/2突变携带者、Lynch综合征患者)的风险增加，应在所有生育后和40岁以上的妇女中建议行输卵管卵巢切除术。另一方面，保留子宫和阴道将为新膀胱提供必要的支撑，从而减少尿潴留的风险。它也有助于避免术后脱垂。如果没有肿瘤浸润阴道前壁的迹象，应考虑保留，只要没有存在脱垂的情况下，摘除子宫也治疗脱垂。但是值得注意的是，通过切除阴道壁可造成阴道缩短，这可能会损害性功能和其满意度。

基于目前仅有低质量的回顾性系统分析评估了保留性功能的根治性切除和原位新膀胱在女性患者中的优缺点，其结论是，在通过仔细筛选的患者中，在根治性切除期间保留女性生殖器官似乎是安全的，并且提供了改善功能的结果。

保留盆腔器官的根治性膀胱切除术可以考虑在老年人及体弱的病人中行腹壁造口。通过减少切除范围，从缩短手术时间、估计失血量和加快肠道恢复的角度来看，对病人可能是获益的。

7.4.3.2.1 女性保留性功能的根治性切除的证据总结和推荐。

7.4.4淋巴结清扫术：作用及范围

在评估淋巴结清扫术的临床意义方面尚且存在争议，主要涉及淋巴结清扫的两个方面：治疗程序及分期工具。到目前为止，已经进行了两项重要的尸检研究。第一项研究显示，在215例肌层浸润膀胱癌和淋巴结转移的患者中，92%的转移局限在膀胱周围或盆腔，72%发生在腹膜后，35%发生在腹腔内淋巴结。淋巴结转移与伴发的远处转移之间也存在显著的相关性(p < 0.0001)。约47%的患者同时伴有淋巴结转移和远处转移，仅有12%的患者以淋巴结转移为唯一转移表现。

第二次尸检研究的重点是扩大盆腔淋巴结清扫术(LND)，发现大量的个体间差异，其数量在10到53个点之间。这项研究表明，淋巴结计数的作用有限。

局部的淋巴结已被证明由主动脉分叉以下的所有盆腔淋巴结群组成。测绘研究还发现，在没有更多的远端淋巴结转移的情况下，越过主动脉分叉以上的转移是罕见的。 

迄今为止，淋巴结清扫的最佳范围尚未确定。膀胱癌标准淋巴结清扫的范围包括髂总动脉分叉处，输尿管为内侧面，包括髂内、骶前、闭孔窝和髂外淋巴结。扩大的淋巴结清扫包括主动脉分叉以及位于输尿管跨髂血管内侧的骶前和髂总血管区域的所有淋巴结。外侧边界是生殖股神经、旋髂深静脉的尾部、腔隙韧带和 Cloquet淋巴结以及标准淋巴结切除术所描述的区域。超扩大淋巴结清扫范围可延伸至肠系膜下动脉水平。

通过对文献进行了系统性回顾分析，进一步评估临床N0M0期肌层浸润性膀胱癌患者的淋巴结清扫范围与癌症预后的关系。在1692篇检索和评估的摘要中，有19篇研究符合审查标准。五项比较行淋巴结清扫和未行淋巴结清扫术的研究都报道了淋巴结清扫组有较好的肿瘤预后。12项比较（超）扩大淋巴结清扫或标准淋巴结清扫的研究中有7项报告了至少有一部分患者在行（超）扩大淋巴结清扫术中获益， 这与其他几项Meta分析的结果一致。在两项大样本量中心研究中发现，扩大淋巴结清扫和超扩大淋巴结清扫之间无显著结果差异。一项前瞻性III期随机对照实验包括401例最近报道的中位随访时间为43个月。扩大淋巴结清扫和区域淋巴结清扫在RFS、CSS和OS方面没有显著的优势(试验设计显示扩大淋巴结清扫在5年内RFS中绝对提高了15%)。从另一个大的随机对照实验显示淋巴结清扫对治疗的影响程度比预期的短。

有研究表明，PFS和OS可能与术中淋巴结清扫的数目有关。虽然没有关于需要切除的最少淋巴结数目的随机对照实验数据，但生存率与淋巴结清扫的数目成正比。在回顾性研究中，清扫10个以上淋巴结已被认为足以评估淋巴结的状态，并且有益于OS。相比整块切除，单独淋巴结清扫显示更多的淋巴结数量，但并未导致淋巴结阳性增加，从而使淋巴结密度成为一个不准确的预测指标。综上所述，相比之下，扩大淋巴结清扫可能更有获益，但由于研究的偏倚，尚不能得出确切的结论。