病例分享：9周即达PR！替雷利珠单抗用于晚期转移性膀胱癌二线治疗

作者：学习联盟 浏览 109

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本期将分享一例接受免疫治疗联合靶向治疗的晚期转移性膀胱癌患者的病例。患者术后一年余复查发现肿瘤多发转移，一线化疗失败后接受替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗，9周达到PR，目前持续用药。

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张顺
南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科，主治医师，医学博士。
擅长晚期前列腺癌，尿路上皮癌，肾癌等药物治疗，擅长泌尿系统肿瘤靶向治疗及全程规范化管理，负责泌尿外科30余项临床试验研究，熟悉各类国际前沿新药最新进展，发表多篇SCI论文。

基本情况



一般资料：患者男性，66岁


主诉：高级别肌层浸润性膀胱癌，术后多发转移，一线化疗后进展


现病史：

✓ 2012年4月 因“无痛性肉眼血尿”于外院就诊，彩超提示膀胱占位，行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理示膀胱低级别乳头状尿路上皮癌，术后不定期膀胱灌注+膀胱镜检查

✓ 2015年及2017年两次复发，行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理示膀胱高级别尿路上皮癌，可见肌层侵犯

✓ 2018年5月行经尿道膀胱镜检查+经皮双肾造瘘术

✓ 2018年8月行腹腔镜根治性膀胱切除+输尿管皮肤造口术，术后病理：膀胱壁高级别浸润性尿路上皮癌

✓ 2019年10月复查，腹前壁多发软组织结节，结合病史考虑转移；肝脏转移瘤；两肺多发小结节。予吉西他滨+顺铂化疗4周期，未见好转

✓ 2020年1月CT示疾病进展

✓ 2020年4月于我院就诊


既往史/个人史：吸烟史 10支/天x35年


免疫检查：

✓ TMB 8.99 Muts/Mb；检出免疫疗效正相关TP53有害突变；检测到CCND1扩增、CDKN2A缺失、检测到FGFR1扩增


临床诊断：
✓ 膀胱壁高级别浸润性尿路上皮癌，病理分期：II (T2b，N0，M 0 )；化疗后进展；伴肺转移、肝转移、腹前壁转移


影像学检查：

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图一：替雷利珠单抗治疗前，患者CT转移病灶评估（从左至右：肝，肺，腹直肌，前腹部转移病灶）


治疗经过



患者于2020年4月21日起开始接受替雷利珠单抗+盐酸安罗替尼治疗，21天一周期；其中替雷利珠单抗 200mg，三周一次；盐酸安罗替尼 12mg/次/日，空腹，连续口服2周停1周。用药9周后复查。


治疗3周期：疗效评估 PR


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图二：替雷利珠单抗治疗3周期患者转移病灶情况


病例总结



随着近几年免疫治疗为晚期膀胱癌治疗带来的新突破，免疫检查点抑制剂二线治疗用于晚期膀胱癌患者已写进国际指南，成为晚期膀胱癌二线治疗标准1。KEYNOTE-045研究显示：与化疗相比，免疫治疗显著改善ORR（21.1% vs. 11.4%，p=0.001），mOS更长（10.3个月 vs. 7.4个月，p=0.002）。但本例患者疾病进展较快，而免疫检查点抑制剂单药治疗起效慢，因此针对本例患者免疫联合治疗或许是更好的选择。PEANUT研究显示免疫治疗联合化疗二线治疗晚期尿路上皮癌，ORR达38.6%，mPFS 5个月3。另一项研究显示：免疫治疗联合靶向治疗用于肾癌和其他实体瘤患者，ORR 25%，mPFS 5.4个月4。结合患者基因检测结果，最终患者接受了替雷利珠单抗联合靶向治疗，治疗9周，患者即达到PR，各转移病灶体积均有不同程度的缩小，疗效显著（如下图）。治疗期间患者发生3级手足不良反应，经过对症处理及停用靶向制剂2周后，恢复良好。目前患者继续接受替雷利珠单抗治疗，靶向制剂剂量降至10mg/天继续服用。


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目前，大量试验研究及真实世界病例已证实免疫检查点抑制剂的临床疗效和良好耐受性，今年4月我国百济神州自主研发的替雷利珠单抗已被国家药品监督管理局批准用于含铂化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，成为我国首个获批此适应症的PD-1单抗，后续随着临床的推广使用，免疫治疗将造福更多肿瘤患者！


专家点评

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郭宏骞
南京鼓楼医院泌尿外科行政主任，南京大学泌尿外科学研究所所长，主任医师，南京大学教授，南京大学、南京医科大学博士生导师，国务院政府特殊津贴享受者。目前担任亚洲冷冻外科学会副主席、国家卫健委手术机器人临床应用管理专家委员会委员。现担任江苏省质量控制协会泌尿系统疾病委员会主任委员、江苏省中西医结合学会泌尿系统分会副主任委员、江苏省医学会泌尿外科分会腔内泌尿外科分组副组长、江苏省医学会泌尿外科分会委员、江苏省医学会器官移植分会委员、南京医学会泌尿外科青年委员会主任委员、南京医学会泌尿外科分会主任委员，并担任《中国肿瘤外科杂志》副主编，《中华男科学杂志》、《现代泌尿外科杂志》、《中国微创外科杂志》等杂志编委。获“全国卫生系统青年岗位能手”、“南京市十大杰出青年”、“南京市有突出贡献中青年专家”等称号，并被选为江苏省“六大人才高峰重点人才”和“333工程重点人才”。 近5年来发表SCI论文60余篇，国家级核心刊物论文100余篇，获江苏省医学新技术引进奖7项，市级科技进步奖3项等，出版著作5部。主要业务方向为泌尿生殖系肿瘤、肾移植、微创泌尿外科、泌尿系结石的诊治。擅长各种复杂机器人及腹腔镜手术及器官移植手术，尤其是泌尿系肿瘤的精准、微创手术治疗。主要研究方向为泌尿生殖系统肿瘤的临床和基础研究。专家门诊时间：周一上午，周二下午。

尿路上皮癌是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其中90%为膀胱尿路上皮癌5。近30年来，化疗一直为晚期膀胱尿路上皮癌的标准一线治疗，但长期应答有限，且5年生存率不高。因此，无论是医生还是患者，都期待着更新的治疗药物的出现。

自2016年，随着首个免疫检查点抑制剂（ICIs）的上市，晚期膀胱癌的治疗开启了新的治疗篇章6。数年时间，ICIs目前已用于多种肿瘤的治疗，疗效显著，安全性良好。ICIs用于晚期膀胱癌的治疗也已从MIBC二线治疗转移至一线治疗，辅助/新辅助治疗及NMIBC的治疗。此外，ICIs联合化疗或靶向治疗等相关试验也取得了良好的抗肿瘤疗效和安全性。目前，美国FDA已批准5种ICIs用于晚期尿路上皮癌治疗6，我国百济神州自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗也于今年4月获批用于既往经治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，我国泌尿肿瘤正式走进免疫治疗新时代。

本例病例中患者疾病进展快，在经过MDT诊疗后，患者最终采取了ICIs联合靶向治疗的策略，9周即达到PR，各个转移病灶体积均有缩小，充分证实了ICIs联合治疗在临床中的优势。治疗过程中出现的不良事件经过对症治疗和靶向制剂减量后也得以恢复，目前患者持续治疗中。

ICIs治疗在为患者带来生存获益的同时也促进了我国临床肿瘤管理的发展，此病例中由于患者疾病进展快，治疗策略的选择需更加慎重，MDT多学科讨论在临床治疗策略制定中发挥了重要作用，在参考国内外最新膀胱癌临床试验进展后，最终患者接受免疫治疗联合靶向治疗；此外，基因检测技术的发展在治疗策略制定中也起到了重要作用，通过PD-L1表达水平、微卫星情况及肿瘤突变负荷等检测，为患者实现更精准更适合的治疗方案。未来随着ICIs临床应用的规范与成熟及相应医疗技术的发展，相信膀胱癌的精准化治疗也将逐步实现，造福更多晚期膀胱癌患者！

*本项目由百济神州(上海)生物医药技术有限公司支持


参考文献：

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Bladder Cancer (Version3.2020).

2. Bellmunt J, de Wit R et al. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1015-1026.

3. Pembrolizumab and Nab Paclitaxel in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma. NCT03464734.

4.J Clin Oncol. 2020 Apr 10;38(11):1154-1163.

5. 尿路上皮癌免疫治疗的研究进展.癌症进展.2018;16(4):406-409.

6. World J Urol. 2018 Nov;36(11):1727-1740.


编辑：张越然
审核：郭涛
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