病例分享：6周期疗效显著！替雷利珠单抗联合化疗治疗转移性膀胱尿路上皮癌

作者：学习联盟 2020-10-12 浏览 141

本期将分享一例替雷利珠单抗联合化疗治疗转移性膀胱尿路上皮癌的病例，患者术后接受6周期替雷利珠单抗联合GC/白蛋白紫杉醇化疗的治疗方案。治疗一个多月后，影像学显示实体肿瘤体积即明显缩小，疗效显著。

李鹏超

副主任医师，副教授，硕士生导师，医学博士，中华医学会泌尿外科分会第十一届委员会青年委员，中华医学会泌尿外科分会第十一届委员会青年委员会肿瘤学组委员，南京市医学会泌尿外科分会第五届委员会青年委员，美国科罗拉多大学和爱荷华大学、罗斯威尔公园癌症研究所访问学者。擅长膀胱肿瘤、肾癌、前列腺癌、肾上腺肿瘤、肾盂输尿管肿瘤的微创手术和综合诊疗，主持国家级和省级课题3项，拥有国家专利15项，以第一作者或通讯作者发表SCI文章15篇，参编著作2部。

基本情况

一般资料：患者男性，50岁

主诉：膀胱癌

现病史：

✓ 患者于1年多前无诱因出现无痛性肉眼血尿，当地医院膀胱镜检查，提示占位

✓ 活检病理显示：尿路上皮乳头状癌；尿脱落细胞学显示：见可疑恶性肿瘤细胞，高级别尿路上皮癌不除外

既往史/个人史：脊柱骨折行切开复位内固定术

影像学检查：

✓ 膀胱MRI（2018-12-13）显示：膀胱顶部见软组织肿块，肿块大小约22mm*15mm*15mm，全层受累，膀胱前后壁增厚浸润，考虑膀胱CA可能大。左侧髂血管旁见一枚增大淋巴结，短径约0.6cm。两侧股沟多发小淋巴结。病灶周围、左侧髂内动脉旁及双侧腹股沟区多发淋巴结，考虑转移可能

✓ 胸部CT（2020-02-21）显示：两肺多发结节及肿块影，部分病灶内可见空洞，最大病灶位于右肺下叶，大小约4.2*3.3cm；考虑转移瘤可能

实验室检查：

✓ 免疫组化：（肺切割物）CK-pan（++），CK-L（++），CK7（++），Napsin A（-），TTF-1（-），CK5/6（个别+），P63（++），P40（++），Ki67（50%+），结合HE切片，本例免疫表型符合鳞形细胞癌

✓ 补充报告：CK20（灶+），GATA3（+），Uroplakin（灶+），结合HE切片及病史，高级别尿路上皮癌伴鳞状上皮化生肺转移不能除外

临床诊断：

转移性（膀胱）高级别浸润性尿路上皮癌（肿瘤分期：T3N0M0）

治疗经过

1、患者术前分别于2018-12-17及2019-01-14行GC方案新辅助各一个周期；2019-02-21行机器人辅助下根治性膀胱全切除术+回肠流出道术

· 新辅助化疗前后膀胱MRI对比：

新辅助化疗后评估：体积较2018.21大致相仿

2、术后一月当地医院盆腔放疗25次，具体剂量不详

3、患者行6周期化疗（GC方案/白蛋白紫杉醇）联合替雷利珠单抗（百泽安^®）治疗：

· 第一次评估：

胸部CT（2020-04-24）显示：病灶部分较2020-02-21缩小，实性成分较前减少

图二：化疗联合免疫治疗治疗前肺部CT

图三：第一次评估肺部CT

· 第二次评估：

胸部CT（2020-06-15）显示：实性成分较2020-04-24明显减小，部分空洞较前增大

图四：第二次评估肺部CT

· 第三次评估：

胸部CT（2020-08-03）显示：右肺下叶病灶空洞较2020-06-15增大，实性成分较前减少

图五：第三次评估肺部CT

病例总结

本例患者为转移性膀胱癌，肿瘤分期T3N1M0。对于此类患者，既往标准一线治疗往往选用化疗，对于预后较差的肌层浸润性膀胱癌和晚期/转移性尿路上皮癌患者，目前采用一线以铂类（顺铂或卡铂）为主的化疗，中位总生存期仅为15个月左右^[1]。而随着免疫治疗的兴起，晚期膀胱癌的标准治疗逐步改写。美国NCCN指南推荐顺铂不耐受的晚期UC患者一线选择免疫治疗^[2]。

患者经过2个周期的新辅助化疗后行手术，随后又行多达25次的放疗，但治疗效果较差，且胸部CT显示肿瘤可能发生转移。患者随即开始接受为期6个周期的替雷利珠单抗（百泽安^®）联合化疗治疗后，治疗期间影像学三次评估结果均显示实体成分明显较之前减少，效果显著。

在过去的几年里，通过对免疫检查点抑制剂的研究，晚期尿路上皮癌的治疗取得了重大进展。目前用于治疗铂耐药的晚期尿路上皮癌，已有5种药物获得FDA批准。且有研究显示，2015-2018年起始一线治疗选择免疫检查点抑制剂的UC患者比例由1.4%上升至43%^[3]。我国国家药品监督管理局也于今年四月批准百泽安^®用于治疗含铂化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，替雷利珠单抗因此成为中国首个获批此适应症的PD-1单抗，将为国内尿路上皮癌患者带来更多获益！

专家点评

吕强

主任医师，教授，博士生导师，美国约翰霍普金斯大学博士后，江苏省“科教强卫”工程医学重点人才、江苏省“333工程”培养对象、江苏省“六大人才高峰” 高层次人才。

任中华医学会泌尿外科学分会国际交流学组委员，江苏省医学会泌尿外科分会青年委员会副主委，江苏省医学会泌尿外科学分会微创学组副组长。

专业研究方向为膀胱癌的基础、临床研究及综合治疗。目前主持国家自然科学基金2项，江苏省自然科学基金1项，江苏省“六大人才高峰”基金1项，江苏省“十一五”外科学重点学科课题1项，作为主要负责人承担江苏省膀胱癌临床医学专项1项，获中华医学科技奖二等奖1项，教育部⾼等学校科学技术进步奖二等奖1项，江苏省医学新技术引进奖⼀等奖1项、二等奖3项，南京市科技进步三等奖1项，拥有国家专利10项，以第一作者或通讯作者发表文章40余篇，SCI收录30余篇，参编著作4部。

近年来免疫治疗在肿瘤治疗中取得了突破性进展，在黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤治疗中展现出了高效的抗肿瘤活性，并且越来越受到医学界的重视^[4]。泌尿肿瘤是除黑色素瘤等瘤种以外，同样免疫治疗最为活跃的瘤种^[5]。目前，免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抑制剂，在膀胱肿瘤治疗中成为热点，打破了近30年来晚期膀胱尿路上皮癌药物治疗手段局限的僵局，开启了晚期膀胱尿路上皮癌治疗的新篇章^[5]。

虽然免疫检查点抑制剂显著提高了多种瘤种患者的生存率，但免疫单药治疗起效慢，对于晚期转移膀胱癌来说需要更适合的治疗策略。免疫治疗联合化疗、靶向治疗、放疗或其他免疫治疗联合的探索目前都在进行中。IMvigor 130研究探究了免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗晚期尿路上皮癌患者的疗效和安全性，研究初步结果显示：联合治疗组延长了患者生存时间：mPFS 免疫联合化疗组 vs. 化疗组=8.2个月 vs. 6.3个月（P=0.007），mOS 免疫联合化疗组 vs. 化疗组=16个月 vs. 13.4个月（P=0.027）^[6]。可见，免疫联合其他治疗方案的治疗策略在晚期膀胱癌治疗中的潜力和优势。

本例病例中患者术后一线放疗失败，病灶出现肺转移。结合患者情况及基因检测结果，最终选择替雷利珠单抗联合化疗的治疗策略，病灶肺转移实体部分在治疗期间3次评估均有减少，目前患者持续治疗中，无不良反应报道，初步显示出了免疫检查点抑制剂联合化疗二线治疗晚期膀胱癌患者的疗效。

替雷利珠单抗为我国自主研发的PD-1单抗，不同于已上市的其他PD-1单抗，替雷利珠单抗具有独特的作用机制，通过对Fc段进行改造，去除了抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP效应），保护T细胞功能活性，以增强抗肿瘤效应^[7,8]。I期和II期研究也验证了替雷利珠单抗抗肿瘤的优势，ORR分别达到29.4%和24.8%^[9,10]。

目前，替雷利珠单抗已在我国获批上市，成为国内首个获批尿路上皮癌相关适应症的PD-1单抗，正式用于我国临床，为晚期膀胱癌患者治疗提供了更多可能性，以更好提高患者生存期。

*本项目由百济神州(上海)生物医药技术有限公司支持

参考文献：

1. Koshkin VS, Grivas P. Emerging role of immunotherapy in advanced urothelial carcinoma. Curr Oncol Rep.2018;20 (6): 48.

2. EAU Guidelines on Non-muscle-invasive and Metastic Bladder Cancer 2018.

3. https://meetinglibrary.asco.org/record/169681/abstract

4.国际生物医学工程杂志.2018;41(1):72-77.

5.中国医学前沿杂志（电子版）.2017;9(10):8-14.

6. IMvigor130 ESMO 2019 (LBA14): presented by Dr Enrique Grande.

7. FcγRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1/PD-L1 Axis. Cancer Cell. 2015 Sep 14;28(3):285-95.

8. 2019 ACCR. BGB-900-103 Poster CT167/11.

9.Poster Number: 76P, European Society for Medical Oncology–Immuno Oncology Congress 13–16 December 2018, Geneva, Switzerland.

10.Poster Number: 920P European Society for Medical Oncology Congress September 27-October 1, 2019, Barcelona, Spain.

编辑：张越然

审核：曹林

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