近年来靶向程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）途径免疫检查点抑制剂（ICIs）显示出良好的抗肿瘤活性及安全性，为晚期膀胱尿路上皮癌患者带来新的治疗选择。随着进一步的研究探索，聚焦免疫治疗的不良反应、预后性生物标志物及联合免疫治疗等新问题、新策略被深入挖掘。本文就晚期膀胱尿路上皮癌患者的治疗现状及PD-1/ PD-L1抑制剂研究进展作一综述。
一、 尿路上皮癌免疫治疗之PD-1/ PD-L1抑制剂
从2016年5月至今，美国食品和药物管理局（FDA）批准了5种ICIs用于化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者，分别为PD-1（Nivolumab,Pembrolizumab）和PD-L1抑制剂（Atezolizumab,Avelumab和Durvalumab），其中Atezolizumab和Pembrolizumab被FDA批准为顺铂不符合的晚期UC患者的一线治疗。
1.1 PD-1/ PD-L1抑制剂的分子作用机制
PD-1表达于活化免疫细胞表面，与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞表达的配体PD-L1相结合后传递抑制信号，负向调控杀伤T细胞功能并诱导凋亡而逃避免疫攻击。PD-1抗体结合PD-1受体后占据其与配体PD-L1/ PD-L2的结合位点。同理，PD-L1单克隆抗体阻断PD-L1的表达来抑制其与PD-1、CD80（B7-1）受体的相互作用。阻断PD-1或PD-L1，ICIs可恢复或加强宿主抗肿瘤免疫应答的功能。
1.2 PD-L1抑制剂
①Atezolizumab是一种高选择性结合PD-L1的人源化IgG单克隆抗体；Atezolizumab被FDA批准用于局部晚期或mUC患者的二线治疗和不适合铂类化疗的一线治疗。
②Avelumab是一种抗PD-L1的全人源化IgG1单克隆抗体；该药获FDA加速批准并被NCCN指南推荐用于局部晚期或转移性UC患者的二线治疗。
③Durvalumab是一种人源化的FcR结合缺陷型IgG1k单克隆抗体；除了阻断PD-1/ PD-L1结合以增强T细胞活性和抗肿瘤能力，还同时减少机体抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）作用的消耗，FDA批准Durvalumab作为难治性mUC患者的二线治疗药物。
1.3 PD-1抑制剂
①Pembrolizumab是全人源化抗PD-1的IgG4抗体，2017年Pembrolizumab先后被FDA批准用于晚期UC患者的二线及一线治疗药物。
②Nivolumab是人源化的抗PD-1的IgG4抗体，于2017年2月获FDA批准用于转移性UC的二线治疗，随后又获得NCCN指南的推荐。
二、 PD-1/ PD-L1抑制剂的不良反应
尽管免疫治疗的不良事件较化疗发生率少且程度较轻，但严重不良事件可导致治疗相关性死亡，且药物联合应用时发生不良事件风险更高。因此，早期预防治疗和长期有效管理能最大限度减少不良事件给患者健康及生活质量带来的不利结果。
三、PD-1/ PD-L1抑制剂的预测性生物标记物
主要有①PD-L1，②肿瘤突变负荷（TML），③癌症基因组图谱(TCGA)亚型。以上3种潜在的生物标志物有希望成为独立预测因子，其他还有微卫星不稳定性（MSI）、基因表达谱（GEP）、PD-L2、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、IFNγ诱导mRNA表达等有望成为免疫治疗的预测性生物标志物。
