每日一题|NO.362 试述糖尿病与膀胱癌相关性研究进展

试述糖尿病与膀胱癌相关性研究进展。

目前糖尿病合并肿瘤患者越来越多，并且已经有大量研究表明糖尿病与膀胱癌之间可能存在着一定的相关性。 糖尿病不仅与膀胱癌有许多共同的患病危险因素，还可能导致膀胱癌的发病率增加，并对其预后产生不同程度的影响。另外，某些降糖药物与膀胱癌之间也存在一定的相关性。

1、糖尿病与膀胱癌共同危险因素

1.1 年龄与性别

越来越多的证据证明，性别差异在许多疾病的流行病学、病理生理学、治疗和转归中扮演着重要角色。受到性激素、社会地位、工作压力等多方面的影响，糖尿病往往在男性患者中的发病率更高。

1.2 吸烟与饮酒

无论男性还是女性，主动或被动吸烟都会导致糖尿病的患病风险增加。吸烟也是膀胱癌的主要危险因素，吸烟是女性患膀胱癌的重要危险因素。饮酒者糖尿病患病风险增加，饮酒也是膀胱癌的危险因素之一。因此，戒烟戒酒在疾病预防中具有重要作用。

1.3 饮食结构与肥胖

肥胖是目前公认的导致胰岛素抵抗和糖尿病风险增加的因素。对膀胱癌而言，多吃新鲜蔬菜和水果可降低其发病率。超重患者膀胱癌患病风险增加15%，而肥胖患者风险增加28%。另有研究发现缺乏体育锻炼、维生素D缺乏、喜饮咖啡等也可能是它们的共同危险因素。

2、糖尿病与膀胱癌

糖尿病与膀胱癌的联系可能依赖于各种激素[胰岛素、胰岛素样生长因子-Ⅰ（insulin-like growth factor Ⅰ，IGF-Ⅰ）]、 免疫炎症或代谢特征（高血糖），高糖或胰岛素抵抗可能引发多种直接和间接机制，协同促进癌细胞的增殖、迁移或侵袭。

2.1 高血糖与膀胱癌的关系

高血糖是糖尿病最大的特点，可直接或间接导致脱氧核糖核酸损伤、活性氧形成、脱氧核糖核酸断裂、脱氧核糖核酸修复受损及癌基因和抑癌基因失调，脱氧核糖核酸损伤在致癌过程中起着关键作用。在膀胱癌进展方面，糖酵解可为肿瘤细胞提供丰富的葡萄糖资源和浓度梯度。高血糖环境还可通过多种途径促进肿瘤的进展，葡萄糖转运蛋白、表皮生长因子和表皮生长因子受体， 以及蛋白激酶 C-α、过氧化物酶体增殖物激活受体、PPAR -γ等在转染过程中均能促进癌细胞增殖。由于高血糖对膀胱癌发生发展的影响可能有许多分子或基因参与，目前仍没有一个公认的机制。

2.2 胰岛素抵抗与膀胱癌的关系

胰岛素抵抗导致胰岛素分泌进一步增加。有研究发现，无论是外源性胰岛素或糖尿病患者因胰岛素抵抗产生的高胰岛素血症，均可引起癌细胞过度表达胰岛素受体IR。在许多癌症中，胰岛素受体-A优先作为胰岛素受体亚型过度表达。胰岛素受体-A 的过度表达和胰岛素受体-A 与胰岛素受体-B 的比值增加均是促进癌细胞对胰岛素和IGF有丝分裂反应的机制之一。高胰岛素血症还引起 IGF-I 浓度增加。研究发现，IGF-I 不仅对所有膀胱肿瘤细胞系的生长有明显刺激作用，还与膀胱癌的分期分级和复发密切相关。测量血浆 IGF-I 的水平可能有助于预测膀胱癌风险。由于膀胱肿瘤的发病机制复杂，可能涉及多种分子机制，未来需要更多前瞻性数据，以及更大样本量的临床研究阐明胰岛素抵抗或高胰岛素对膀胱肿瘤的影响。

2.3 糖尿病与膀胱癌发病风险

糖尿病是否介导膀胱癌发生发展以及其潜在的病理生理机制仍不确切，但国内外已有大量文献报道糖尿病与膀胱癌发病风险存在相关性。与非糖尿病参与者相比，糖尿病与膀胱癌发病率和死亡率增加在男性患者中相关性较大。膀胱癌的相对风险与糖尿病的病程呈负相关，确诊糖尿病的前 5 年时间内诊断出膀胱癌的风险更高。这就提示是否检测时间影响了对糖尿病患者膀胱癌风险的判断。

2.4 糖尿病与膀胱癌预后

糖尿病可显著影响膀胱癌患者预后。研究发现糖尿病是男性膀胱癌相关死亡的独立危险因素，女性死亡率虽不显著，但有所上升。因此，糖尿病是膀胱癌相关死亡的重要预测因素，尤其对于男性患者。但由于研究设计存在很大的异质性，混淆因素较多，仍需要更多流行病 学和机制研究来阐明糖尿病和膀胱癌死亡风险之间的联系。

3、降糖药物与膀胱癌

随着糖尿病人群的不断增加，降糖药物种类繁多、机制各异，但某些药物存在不良反应，甚至可能对膀胱癌的发病产生影响。

3.1 二甲双胍

二甲双胍是一种半合成药物，除用于控制血糖外，还对心血管疾病及多囊卵巢综合征等起到预防作用。近些年二甲双胍的抗肿瘤作用逐渐成为热点。使用二甲双胍可以改善膀胱癌患者的预后，但与膀胱癌发病率的降低无关。目前仍需要进一步的前瞻性队列研究和机制研究来确定二甲双胍在膀胱癌发生和发展中的确切作用。

3.2 噻唑烷二酮类降糖药物

主要通过增加胰岛素敏感性降低血糖，主要包括吡格列酮与罗格列酮。由于有研究报道吡格列酮可能增加膀胱癌的风险，2010 年美国 FDA 对其发出警告，并导致该类药物一直处于风口浪尖，曾一度遭到欧洲各国对其使用的限制。但 TZD 类药物与膀胱癌的风险仍存争议，仍需要进一步行前瞻性、随机对照试验明确 TZD 类药物与膀胱癌的关联。

3.3 胰岛素

很多血糖控制不佳或不适合使用口服降糖药的患者需要使用胰岛素控制血糖。由于前面讲到胰岛素和 IGF1 可刺激肿瘤细胞的增殖，因此，部分学者对使用胰岛素会引起膀胱癌的风险增加产生顾虑。虽然研究提示糖尿病病程和胰岛素使用的持续时间与浸润性膀胱癌的高风险相关，但这些发现并不一定表明胰岛素本身会增加风险。因为胰岛素使用与糖尿病严重程度相关，现无法确定与糖尿病严重程度相关的其他因素对膀胱癌发病的影响。

3.4 钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂 

肾脏滤过的葡萄糖可通过钠-葡萄糖共转运蛋白-1和-2在近端小管被重吸收入血，SGLT-2重新吸收的葡萄糖占 90%。选择性SGLT-2i是一种新型的降糖药物，主要通过抑制肾脏葡萄糖的重吸收来降低糖尿病患者的血糖水平。

3.5 磺脲类

磺脲类药物与癌症的风险也存在争论。而 α-糖苷酶抑制剂及格列奈类等其他抗糖尿病药物与膀胱癌的关系鲜有报道。尽管降糖药物对膀胱癌的风险看似相对较小或无明显相关，但膀胱癌发生的期限相对较长，且受其他诸多危险因素的影响。因此，临床医生对患癌风险较高的患者仍需保持警惕，对于已确诊的膀胱癌患者，应慎重选择降糖药物。在现阶段无确切证据证明药物对癌症风险的影响时，仍应该首先考虑控制血糖带来的益处。

4、总结

糖尿病与膀胱癌存在共同的发病因素，糖尿病与膀胱癌的发生发展及预后息息相关，但具体机制仍不明确。糖尿病及降糖药物对膀胱癌影响均存在一定争议。鉴于现有证据，大多数研究都具有相当高的异质性，未来还需要严格的科研设计，加大科研协作，以进一步明确糖尿病、抗糖尿病药物与膀胱癌之间的关系。应该注重糖尿病患者的肿瘤风险，做到早发现、早治疗；同时综合考虑膀胱癌患病高危因素，选择合适的降糖药物，积极控制好血糖，以避免或减少糖尿病血管、神经并发症带来的沉重经济负担。