病例分享：免疫联合治疗不佳后换用替雷利珠单抗，疗效达PR，耐受性良好
目前，免疫治疗已经跃居癌症医学的前沿，多种免疫检查点抑制剂如雨后春笋般在临床用于治疗多种实体瘤。本期将分享一例其他PD-1单抗联合靶向治疗不佳后换用替雷利珠单抗治疗的老年病例。患者达到PR，且耐受良好。
一般资料：患者女性，73岁
主诉：浸润性尿路上皮癌
现病史：无痛性间歇性肉眼血尿，检查确诊尿路上皮癌，伴多部位转移。
✓ 2018.11.23行“经尿道膀胱肿瘤等离子电切术”，术后予吉西他滨膀胱灌注10余次
✓ 2019.10月因“消瘦、纳差1月”，至外院复查，PET-CT显示：患者膀胱MT综合治疗后1.考虑为肝脏多发转移，肝门区淋巴结转移，右肺下叶斜裂旁转移，多发骨转移。2.左肺上叶小结节。3.甲状腺双侧叶结节。4.盆腔少量积液
✓ ARID1A基因18号、2号外显子无义突变。ERBB3基因3号外显子p.V104M错义突变，TP53基因8号外显子p.G266E错义突变。肿瘤突变负荷 TMB 25.4个突变/Mb
临床诊断：浸润性尿路上皮癌 III级，伴多发转移
一、 患者于2019.10.17开始接受5个周期的特瑞普利单抗+阿帕替尼靶向治疗，因反复2-3级肝功能损害停药。
二、 2020.3.10至2020.10.28，患者接受替雷利珠单抗治疗11周期，治疗过程顺利
疗效评估：PR
✓ 2020.6.23复查CT提示：右肺下叶、左肺舌叶结节，较前片（2020-04-15）缩小。肝内多发转移，肝门及腹腔淋巴结多发转移，较前片部分病灶缩小
替雷利珠单抗治疗期间肺转移灶变化情况
替雷利珠单抗治疗期间肝可测量转移灶变化情况
替雷利珠单抗治疗期间肝门部转移灶变化情况
替雷利珠单抗治疗期间肝胃间隙淋巴结病灶变化情况
替雷利珠单抗治疗期间胰体病灶变化情况
本例为浸润性尿路上皮癌患者，既往接受过TURBT术+膀胱内灌注化疗，一年余复查后发现肿瘤多部位转移，同时患者为高龄，结合此情况二线治疗继续采用传统化疗的话，疗效有限，且患者耐受性可能也不理想1。而随着免疫治疗的兴起，晚期膀胱癌患者有了新的治疗选择。目前免疫检查点抑制剂已被写入权威膀胱癌相关指南，用于一线治疗顺铂不耐受的晚期UC患者2。
患者最开始接受的是特瑞普利单抗联合靶向治疗，因耐受性差而停药，后续选择替雷利珠单抗治疗。替雷利珠单抗为我国百济神州自主研发的PD-1抑制剂，I期II期临床试验显示ORR分别为29.4%和24.8%，抗肿瘤疗效确切；大部分报道的TRAEs≤2级，耐受性良好3.4。本例患者共接受了11周期的替雷利珠单抗治疗，随治疗的进行，影像学复查显示患者各转移病灶均有缩小，疗效达到PR，治疗过程顺利。
替雷利珠单抗已于今年4月9日正式获批上市，用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。作为目前国内首个获批UC适应症的PD-1单抗，替雷利珠单抗在临床应用过程中安全性良好，治疗效果突出。随着免疫治疗在泌尿肿瘤中治疗经验的积累以及循证医学证据的更迭，在临床实际应用中也将大有可为，为患者带来新的曙光！
作为全球第九大常见肿瘤，膀胱癌在泌尿科最为常见。膀胱癌诊断的中位年龄为72岁，而老年人所患膀胱癌又多为肌层浸润性，分化差、恶性度高。同时老年MIBC患者由于年龄或合并其他疾病往往不适合使用顺铂5.6。因此，这部分患者的临床治疗与预后一直以来难有突破。
随着免疫机制的深入研究和新的作用靶点的发现，肿瘤治疗如今已走向免疫治疗新阶段。2016年至今，美国FDA陆续批准了5种PD-1/PD-L1抑制剂用于膀胱癌治疗7，我国百济神州自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗也于今年4月获批，成为国内首个获批用于既往经治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的PD-1单抗。
既往已有研究证实免疫检查点抑制剂用于老年人的疗效和安全性。IMvigor-210老年患者长期结果显示：未接受铂类或铂类不耐受的<65岁、≥65岁、<75岁和≥75岁患者接受免疫检查点抑制剂治疗的ORR分别为25%、23%、20%和29%；mOS分别为18.7个月、15.9个月、16.3个月和21.4个月，与整体人群的治疗疗效具有一致性，充分显示了免疫治疗在老年肌层浸润性膀胱癌中的治疗优势8。既往JAVELIN试验结果也表明免疫检查点抑制剂用于老年患者的安全性良好，3-4级不良反应发生率与其他年龄组相似。本例中患者开始接受的为其他PD-1单抗联合靶向制剂治疗，出现了耐受性差的现象，换用替雷利珠单抗单药治疗后，治疗疗效达到PR，同时未出现顽固安全性问题，整个11周期的替雷利珠单抗治疗很顺利。与既往报道的替雷利珠单抗的I期II期临床试验证实的抗肿瘤活性和安全性相似。
目前，替雷利珠单抗已在我国获批上市，作为国内首个获批UC相关适应症的PD-1单抗，相信替雷利珠单抗将为更多晚期膀胱癌患者带来希望，改善预后，提高生存期！
参考文献：
1. Koshkin VS, GrivasP. Emerging role of immunotherapy in advanced urothelial carcinoma. Curr OncolRep.2018;20 (6): 48.
2. NCCN bladdercancer 2020.
3. Poster Number:76P, European Society for Medical Oncology–Immuno Oncology Congress 13–16December 2018, Geneva, Switzerland.
4. Poster Number:920P European Society for Medical Oncology Congress September 27-October 1,2019, Barcelona, Spain.
5. Drugstrategies for bladder cancer in the elderly: is there promise for the future?Expert Opin Pharmacother. 2019 Aug;20(11):1387-1396.
6. 华立勇,等. 中国老年学杂志.2013;33(22):5581-5582.
7. World JUrol. 2018 Nov;36(11):1727-1740.
8. https://meetinglibrary.asco.org/record/169651/abstract