病例分享：膀胱肿瘤病灶影像学完全消失，替雷利珠单抗联合放疗治疗老年膀胱癌
本期将分享一例一线采取替雷利珠单抗联合放疗治疗的转移性膀胱癌病例，各转移病灶体积明显缩小，膀胱肿瘤病灶影像学完全消失，治疗期间患者耐受性良好。
一般资料：患者男性，76岁
主诉：肉眼血尿1年余
既往史：4年前因左下肢骨折行手术病史
影像学检查与治疗：
✓ 外院行泌尿系B超及CT检查提示膀胱肿瘤，进一步行膀胱镜检查，术中见尿道狭窄，膀胱肿瘤留取活检病理结果提示纤维组织内见多个腺体，多量慢性炎症细胞浸润
✓ 2020.7.6收治我院：
· 胸部CT增强示：左肺上叶异常强化结节影，考虑新生物可能（转移？肺Ca?）
· 盆腔MRI：膀胱顶壁及左侧壁占位性病变，考虑为肿瘤性病变，膀胱癌（T2b期）；前列腺增生
· 膀胱镜检查：见双侧输尿管开口及喷尿正常，左侧输尿管开口外上方可见一约6cm大小团块状新生物，表面可见出血坏死灶，基地较宽
✓ 患者2020.7.6入院治疗，家属拒绝GC+替雷利珠单抗方案，2020.7.16日患者行经尿道膀胱肿瘤电切术
✓ 2020.8.24影像学检查示：肺部转移病灶较前略显大；双侧腹股沟内多发小淋巴结，部分稍大；骶骨及双侧髂骨、左侧耻骨内多发结节样高密度影。家属同意开始GC+替雷利珠单抗治疗方案；但患者不能耐受吉西他滨化疗，遂停止化疗
✓ 2020.9.17胸部CT：左肺上叶结节影较前病变缩小；患者后续改为接受替雷利珠单抗治疗+局部放疗（2Gyx30次）
✓ 2020.10.8胸部+盆腔CT：左肺上叶结节影较前缩小，密度变淡。膀胱壁不均匀性增厚伴左侧壁斑片状高密度影，左侧壁增厚较前有好转；患者持续治疗
✓ 2020.10.29胸部CT：左肺上叶结节影较前范围减小，密度减低；患者持续治疗
✓ 2020.12.01胸部+盆腔CT：左肺上叶小斑片影，较前范围缩小，密度减低。膀胱壁不均匀性增厚伴左侧壁细线样高密度影，较前局部好转；患者持续治疗
整体用药总结：
✓ 疗效：膀胱肿瘤病灶（4.2cm）影像学完全消失；左肺上叶转移灶（2.2cm）范围明显缩小，密度明显降低；无新发膀胱肿瘤病灶及转移性病灶出现
✓ 安全性：用药期间无明显不良反应
本例患者膀胱癌确诊时已出现远端转移，且考虑患者年龄为高龄，传统的一线化疗可能获益有限1，因此最开始推荐策略为化疗联合免疫治疗，但患者家属拒绝，因此患者接受了经尿道膀胱肿瘤电切术。一月余后复查，疾病有进展现象，病灶体积略增大，因此患者家属同意尝试GC化疗联合替雷利珠单抗治疗，但之后患者化疗不耐受，遂替换治疗策略为替雷利珠单抗联合局部放疗。随着患者持续治疗，影像学检查示转移病灶体积逐渐减小。至12月最后一次影像学检查示：患者膀胱肿瘤病灶4.2cm完全消失；左肺上叶转移灶2.2cm范围明显缩小，密度明显降低；无新发病灶及转移灶出现。治疗期间，患者耐受性良好。
免疫治疗的出现和快速发展，为临床膀胱癌治疗带来了新的变革。目前免疫检查点抑制剂已被写入国内外指南，美国最新NCCN指南推荐PD-1/PD-L1抑制剂用于UC的一线二线及维持治疗2。免疫检查点抑制剂用于二线、一线、辅助/新辅助治疗晚期膀胱癌患者的疗效已有多项临床研究证实，免疫检查点抑制剂联合化疗的治疗方案也逐步有数据发表，如IMvigor 130研究中期发表数据显示免疫联合化疗治疗与化疗相比，mOS为16个月 vs.13.4个月，安全性良好，未增加不良反应3。免疫检查点抑制剂联合放疗的多项研究也正在进行中，如HCRN GU16-243（NCT03317158）、PREVERT（NCT03950362）、RACE IT（NCT03529890）等。
替雷利珠单抗为我国百济神州自主研发的PD-1单抗，具有独特的作用机制，既往I期和II期临床研究充分显示了替雷利珠单抗治疗UC的疗效和安全性。今年4月9日我国CFDA正式批准替雷利珠单抗用于既往经治疗的尿路上皮癌患者，成为目前国内首个获批UC适应症的PD-1单抗，同时替雷利珠单抗联合化疗治疗UC的III期研究也正在进行中，后续随着相关研究的进展和数据发表，将造福更多患者！
泌尿系统肿瘤很早便开始应用了免疫治疗，如膀胱癌BCG灌注治疗。但随着2015年前后免疫检查点抑制剂的横空出世，免疫治疗在泌尿肿瘤迎来了新的纪元。免疫治疗如PD-1/PD-L1抑制剂，具有利用人体免疫系统、跨瘤种治疗、响应时间长等特点，最重要的是，免疫治疗使得人类看到了治愈肿瘤的希望。
与既往抗肿瘤治疗的作用机制不同，肿瘤免疫治疗旨在恢复患者自身的免疫功能，尤其是T细胞功能，以对抗肿瘤。PD-1/PD-L1抑制剂能够阻断肿瘤细胞表达的PD-L1与T细胞表面的PD-1受体结合，从而恢复T细胞的抗肿瘤作用。因此理论上看，免疫治疗联合放化疗可起到机制协同效应，放化疗能够使肿瘤细胞凋亡降解，促进肿瘤抗原的释放，启动免疫，促进T细胞浸入肿瘤组织等。
本例患者开始采用的是替雷利珠单抗联合化疗，因为患者无法耐受GC化疗而停用化疗，后续改为替雷利珠单抗联合局部放疗，随着治疗的进行患者转移病灶体积逐步减小，最终膀胱肿瘤病灶（4.2cm）影像学完全消失，肺部转移病灶体积也明显缩小，且无新发病灶，充分验证了免疫治疗联合其他治疗的方案在临床的使用价值。
目前，免疫检查点抑制剂已经写入国内外指南，国内外陆续也已有多个PD-1/PD-L1抑制剂获批用于临床。替雷利珠单抗为我国百济神州自主研发的PD-1单抗，也是我国首个获CFDA批准用于UC治疗的PD-1单抗。替雷利珠单抗作用机制独特，其Fab段对作用靶点PD-1有高度的特异性和亲和性，同时Fc段进行了改造，去除和巨噬细胞表面Fc受体结合的能力，使得ADCP（抗体依赖的细胞吞噬作用）作用很小或没有作用，避免了T细胞消耗，理论上可增强其有效性4.5。替雷利珠单抗单药治疗局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌的I期、II期研究结果充分验证了其抗肿瘤活性，ORR分别为29.4%、23.1%6.7。替雷利珠单抗联合化疗的临床试验目前也在进行中，后续随着试验结果的发表和更多临床试验的展开，替雷利珠单抗将为更多泌尿肿瘤患者带来希望，改善生存预后！
参考文献：
1. Koshkin VS, Grivas P. Emerging role of immunotherapy in advanced urothelial carcinoma. Curr Oncol Rep.2018;20 (6): 48.
2. NCCN bladder cancer 2020.
3. https://www.esmo.org/Press-Office/Press-Releases/ESMO-Congress-bladder-cancer-immunotherapy-imvigor130-grande
4. Zhang T, et al. Cancer Immunol Immunother. 2018; 67(7): 1079–1090.
5. Arlauckas SP,et al.Sci Transl Med. 2017 May 10;9(389).
6. Poster Number: 76P, European Society for Medical Oncology–Immuno Oncology Congress 13–16 December 2018, Geneva, Switzerland.
7. Poster Number: 920P European Society for Medical Oncology Congress September 27-October 1, 2019, Barcelona, Spain.
编辑：张越然