JUA临床实践指南：膀胱癌（2019更新版概要）
缩略语 AJCC=美国癌症联合委员会 BCG =卡介苗 CIS = 原位癌 CQ = 临床问题 CT = 计算机断层成像 EBM =循证医学 GRADE =建议评估、制定和评估的分级 LRC =腹腔镜根治性膀胱切除术 MIBC = 肌层浸润性膀胱癌 MINDS = 医学信息网络分布服务 MRI = 磁共振成像 NBI = 窄谱光成像 NMIBC = 非肌层浸润性膀胱癌 PDD = 光动力学诊断 RARC = 机器人辅助根治性膀胱切除术 TUR = 诊断性经尿道电切术 TURBT = 经尿道膀胱肿瘤切除术 | 目的：距离《膀胱癌临床实践指南》的最新版本（2015年）仅相隔四年，但在最新的临床实践中，膀胱癌的诊断和治疗发生了巨大转变。在此，我们在日本泌尿协会的指导下更新了《膀胱癌临床实践指南2019版》。 方法：我们先前在《膀胱癌临床实践指南2019版》的修订工作立场文件中进行了报告，并描述了修订细节的方法。 结果：介绍了2019年版本的主要变更点，并解释如下：（1)引入新的参考评估系统；(2)修改非肌层浸润性膀胱癌的危险度分级；(3)在非肌层浸润性膀胱癌中增加了新的肿瘤可视化技术的临床问题；(4) 纳入针对肌层浸润性膀胱癌和局部晚期/转移性肌层浸润性膀胱癌免疫检查点抑制剂的微创手术治疗；(5）尿路上皮癌和膀胱罕见肿瘤的组织学变异的概述章节；（6）建议对非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌进行随访。 结论：指南应根据当前证据立即更新，希望本指南将由许多泌尿科医生评估，并成为下一次修订的基石。 关键词：膀胱癌；临床实践指南；诊断；循证医学；治疗。 |
介绍/引言
2009年首次发布《膀胱癌临床实践指南》，2015年发布第一次修订（第二版），本版是第二次修订（第三版）。从第二版到目前修订版的四年中，泌尿外科临床实践发生了重大转变，特别是免疫检查点抑制剂的出现和机器人辅助手术的快速发展。在本修订版中，选择了有助于决定改变治疗方案以应对如此大转变的临床主题，并将其作临床问题。
该修订是由筹备委员会成员、协助筹备委员会成员和外部评估委员会成员编写和构建，其中细节已描述过，在此不再赘述。关于修订的基本立场如下。
1. 以前的指南和基本临床问题的风格很大程度上保持不变。
2. 根据最新的准备手册，对参考文献资料进行彻底评估，并仔细选择具有足够证据的临床问题，以制定the Japan Council for Quality Health Care（日本优质医疗委员会） (EBM推广项目)下提出的指南，其目的是为泌尿外科制定未来的指导方针提供参考。
3. 将日常临床实践中传播的医学实践和没有证据支持的临床问题纳入概述。
4. 罕见的癌症和随访添加到新的章节。
5. 新的诊断和治疗方式的临床问题应受到限制，并适当考虑利益冲突。
膀胱癌的治疗策略（图1）
图1：2019年膀胱癌临床实践指南治疗策略
仅包括概述
概述
CQ1：肿瘤可视化技术(PDD、NBI)是否被推荐用于膀胱癌的诊断？
CQ2：多参数MRI是否推荐用于膀胱癌的局部分期？
概述
CQ3：是否建议对NMIBC进行二次电切？
CQ4：是否推荐PDD或NBI治疗NMIBC？
CQ5：是否建议对低危NMIBC进行立即单次膀胱灌注化疗？
CQ6：是否建议仅在中危NMIBC行立即单次膀胱灌注化疗后维持膀胱灌注，而不是立即单次膀胱灌注化疗？
CQ7：中高危NMIBC是否建议维持BCG膀胱灌注治疗，而不是仅采用BCG膀胱灌注诱导治疗？
CQ8：中高危NMIBC是否建议低剂量BCG膀胱灌注治疗？
CQ9：初次BCG膀胱灌注诱导治疗后病灶残留或复发的患者是否建议重复诱导BCG膀胱灌注治疗？
CQ10：高危患者是否建议立即行根治性膀胱切除术？
CQ11：前列腺尿道中的CIS是否推荐BCG膀胱灌注治疗？
CQ12：初次BCG膀胱灌注诱导治疗后残留的CIS患者是否建议再次进行BCG膀胱灌注诱导治疗？
CQ13：BCG膀胱灌注治疗后复发性CIS患者是否建议行根治性膀胱切除术？
概述
CQ14：根治性膀胱切除术时是否建议同期行尿道切除术？
CQ15：根治性膀胱切除术时是否建议保留神经的手术？
CQ16：女性行根治性膀胱切除术时是否建议保留妇科器官的手术？
CQ17：是否推荐腹腔镜/机器人辅助LRC？
CQ18：NMIBC是否推荐采用保留膀胱的综合治疗？
第六章 Ⅳ期膀胱癌的治疗
概述
CQ19：对于患有局部疾病或骨盆淋巴结转移的患者，是否建议行根治性膀胱切除术？
CQ20：对于转移性膀胱癌，是否建议进行转移切除术？
CQ21：对于无法切除或转移性疾病的患者，吉西他滨联合顺铂疗法是否推荐作为一线治疗？
CQ22：吉西他滨联合卡铂疗法是否建议用于无法切除或转移性疾病且肾功能不全的患者？
CQ23：是否建议对一线化疗后复发或进展的局部晚期或转移性膀胱癌使用免疫检查点抑制剂？
CQ24：对于局部晚期或转移性膀胱癌，是否建议姑息性体外放射治疗？
第七章 膀胱癌的随访
概述
CQ25：随访是否符合NMIBC患者的危险度分级？
CQ26：NMIBC随访中是否推荐使用尿分子标记和肿瘤可视化技术？
CQ27：NMIBC以及根治性膀胱切除术后的随访中是否建议进行上尿路评估？
CQ28：是否建议根据组织病理学检查结果和根治性膀胱切除术后复发的风险进行随访？
第八章 罕见癌症
尿道癌分型和罕见亚型概述
尿道癌概述
脐尿管癌概述
主要变化及相应说明
2019年版的主要变化如下：
1. 证据评估方法和建议评估方法的变更说明
2. 危险度分级的更改和诊断NMIBC的新技术
3. 针对MIBC和免疫检查点抑制剂的微创手术
4. 纳入组织学变异或亚型，并增加有关罕见癌症的新文本
5. 增加了有关后续工作的新章节
结果和讨论
证据、建议评估方法和描述变更
诊断技术、新药的开发以及微创疗法广泛用于膀胱癌。自2015年上一版以来，临床实践发生了巨大转变，这些变化已包括在当前的2019年修订版中。当前，关于指南制定的建议要求采用更加透明和合理的方法，例如根据GRADE工作组在 2000年制定的GRADE方法对推荐等级和证据水平进行分级，以克服医疗保健领域分级系统的缺点。甚至在最近，这种 GRADE方法也进行了相应的修订（http://www.gradeworkinggroup.org/;最后访问日期为 2019年 9月 30日），许多国际组织现在都将其视为指南制定的标准。在日本，临床实践指南作为EBM推广计划的一部分，它由the Japan Council for Quality Health Care（日本优质医疗委员会）领导的MINDS根据GRADE方法起草。自2017年以来，针对每个临床领域的指南都是根据MINDS 2014年临床实践指南和MINDS 2017年临床实践指南进行标准化。
因此，还根据MINDS 2014年临床实践指南和MINDS 2017年临床实践指南起草了2019年版，审查了评估推荐的常规证据和方法，并更改了注释方法。例如，实际的CQ1和相应的答案如表1所示。
表一 CQ1及其答案
CQ1 | 肿瘤可视化技术(PDD，NBI)是否被推荐用于膀胱癌的诊断？ |
回答 | 肿瘤可视化技术可提高肿瘤检测灵敏度，建议在膀胱癌诊断中使用肿瘤可视化技术(PDD：推荐等级1，证据水平A；NBI：推荐等级1，证据水平B)。 |
还审查了治疗策略，明确将高危组定义为患有pT1或高级别UC或伴随CIS，从而创建了最高危组（图1）。
此外，在本修订版中，随着 AJCC膀胱癌分期手册分期系统从第7版更新到第 8版，这些变化已包括在概述中，尤其是因为它们可能会影响III期的治疗策略和预后。
包括危险度分级变更和诊断NMIBC的新技术
根据是否存在肌层浸润、CIS和转移来粗略区分膀胱癌的治疗。可行TURBT的膀胱癌患者，尝试完全切除肿瘤，并将切除到肌层的组织送病理评估。
NMIBC患者分为低位、中危、高危和最高危，并且在进行TURBT后可预防复发和进展。与 2015年的危险度分级相比，对中危组进行了重组，并将卡介苗无响应疾病的概念引入了高危组。此外，根据海外指南，增加了最高危组（表 2、3）。
表2 非肌层浸润性膀胱癌的危险度分级
低危NMIBC | 同时满足以下条件：单发，原发，直径＜3cm，低级别Ta，没有CIS |
中危NMIBC | 介于低危和高危组之间的NMIBC[1] |
高危NMIBC | 满足以下任一条件：T1，高等级，CIS（包括并发CIS） |
最高危 NMIBC | 高危组进一步分最高危组，包括以下因素： 1. 具有下列任何一项因素的T1高级别NMIBC · 并发膀胱CIS或前列腺尿道CIS · 频发或复发或直径≥3cm · 组织学变异或LVI 2. BCG无响应的NIMBC/CIS |
备注[1]：满足所有因素，即复发，多发，Ta，低级别，≥3厘米，EAU指南中归类为高危组 | |
表3 与 BCG失败相关的术语定义
术语 | 定义 |
BCG失败 | BCG膀胱灌注治疗后复发[1] |
BCG耐受 | 充分BCG灌注治疗后3个月，肿瘤复发或肿瘤仍是高级别，且肿瘤在6个月内不消失（包括维持治疗及BCG诱导治疗后最后一剂BCG后3个月内T1高级别肿瘤复发） |
BCG复发 | 经过充分的BCG膀胱灌注治疗后，从最后一次BCG剂量开始6个月消失后，高级别肿瘤复发：根据复发时间分组，早期：≤12个月；中期：12-24个月；晚期：>24个月 |
BCG无响应 | BCG耐受和BCG早期复发（从最后一剂BCG起12个月内复发） |
BCG不耐受 | 由于严重的不良事件和无法进行足够的灌注治疗而反复复发 |
BCG膀胱灌注治疗 | 下列任何一项适用： 1.BCG诱导治疗（6次至少5次)和一次或多次维持治疗(3次至少2次） 2.当BCG诱导治疗（计划6次，给予5次以上)和BCG再传导治疗(计划6次，给予2次以上） |
备注：[1]BCG膀胱灌注治疗后的复发事件可能只包括T1、高级别或CIS的NMIBC。 | |
肿瘤可视化技术
使用TURBT减少残留肿瘤和抑制复发的作用等证据，明确提出了使用肿瘤可视化技术（PDD和 NBI）的建议。在日本，用于NMIBC的术中影像辅助诊断手段（PDD辅助TURBT，以下简称PDD-TUR）的口服 5-氨基乙酰丙酸，由公共健康保险承保。多篇文章的荟萃分析显示，与白光下的 TUR相比，PDD-TUR诊断肿瘤能力得到改善，其具有更好的性能（尤其是在扁平病变中）及降低肿瘤复发率，其中推荐等级为1，证据水平为A（CQ1、4）。相反，与白光相比，随机对照试验报道NBI显示出肿瘤诊断性能（尤其是扁平病变）有所改善，然而，未观察到当TUR与NBI联合使用时复发率降低。推荐的治疗效果等级为2，证据水平B（CQ4）。DNA荧光原位杂交试验 UroVysion（用于检测尿液中细胞的 3、7和 17号染色体的非整倍性和 9p21基因座的缺失）的实用性，以及通过补充 AFP的敏感性和特异性在检测早期复发中的作用概述中描述了CIS随访中的常规尿细胞学检查。但是，日本的 UroVysion批准规定，对于 CIS患者，在术后 2年的随访期内该测试只能进行两次。
MRI评估膀胱癌肌层侵犯
传统上，T期诊断主要依靠CT和MRI分期。CT由于成像范围广，主要用于淋巴结和远处转移的诊断，但肌肉层和肿瘤不能清楚地区分，难以识别肌肉浸润。近年来，为了评估膀胱癌肌肉浸润的风险，解释和报告的标准化基于膀胱癌大小、定位、肿瘤数目和采用多参数MRI对膀胱癌的形态学分析，并提倡膀胱成像-报告和数据系统。在这一修订中，采用膀胱成像报告和数据系统评估方法有望为治疗决策提供信息，特别是对于NMIBC，并在CQ2中推荐(推荐级别1，证据水平A)。
膀胱灌注治疗
低危患者应立即接受单次蒽环类或丝裂霉素C膀胱灌注化疗，以防止复发。对于中危患者，建议立即单次膀胱灌注化疗和维持膀胱灌注化疗，但目前尚无具体治疗方案。此外，对中高危患者进行膀胱BCG治疗（在日本，只有免疫膀胱可以使用），且建议在膀胱灌注诱导治疗6-8个疗程后增加维持治疗。在CQ8中，低剂量BCG治疗中高危NMIBC的推荐等级为2，证据水平为C，但是，在2019年的修订中，我们意识到，对于有合并症或中危患者，低剂量BCG治疗不是常规治疗方案，而是作为一种替代方案。CQ9还解决了BCG治疗后残留病灶或膀胱内复发患者重复诱导治疗的问题，并建议对BCG无响应的患者考虑行根治性膀胱切除术 (推荐级别2，证据水平B)。BCG无响应疾病是指尽管有足够的BCG膀胱灌注治疗，但仍然是持续或复发的高级别肿瘤，并且是BCG重复诱导膀胱灌注无效的疾病，特别是在完成BCG治疗后3个月内进展，或在6个月内有残留疾病，或在经历反应后12个月内复发的患者。BCG无反应疾病的概念也在美国食品和药物管理局关于开发新药的指导中得到了解决，属于这一类别的患者预后很差。
相比之下，对于BCG治疗有响应并在1年后复发（BCG中间型复发）的患者，建议选择重复诱导治疗(推荐等级2，证据水平C)。
纳入针对MIBC和免疫检查点抑制剂的微创手术治疗
手术治疗
根治性膀胱切除术仍然是MIBC患者的标准治疗方法。近年来，公共健康保险已覆盖LRC和RARC，并在日本迅速流行。在CQ17中，问题设置为是否推荐LRC/RARC。推荐在RAZOR研究结果的基础上考虑LRC/RARC(推荐等级2，证据水平B)，其中RARC与常规开放手术（开放根治性膀胱切除术）进行了比较，并观察到两者的两年无复发率均为72%，表明RARC与开放根治性膀胱切除术相比没有劣势。
欧洲泌尿外科协会或西方指南中尚未探讨根治性膀胱切除术后尿道切除术。但是，“在进行根治性膀胱切除术时是否建议行尿道切除术”纳入CQ14，不考虑原位新膀胱术时推荐尿道切除术(推荐等级2，证据水平C)，同时向患者解释如果考虑原位新膀胱术的风险(推荐等级1，证据水平C)。关于女性行根治性膀胱切除时保留卵巢和子宫对妇女的意义，以及是否可以进行输卵管切除术，如果肿瘤是T2及以下、肿瘤未侵犯膀胱颈或尿道，建议考虑妇科器官保留手术(CQ16，推荐等级2，证据水平C)。
转移性/局部晚期膀胱癌的药物治疗
虽然强烈推荐吉西他滨联合顺铂疗法作为转移性或不可切除的MIBC患者的一线治疗方法，但目前尚无二线全身治疗方案，而且多年来疗效均不理想。但是，在一项pembrolizumab（帕博利珠单抗）与其他化疗药物的随机对照试验（KEYNOTE-045）中发现，一线化疗后复发或进展的局部晚期或转移性膀胱癌接受pembrolizumab（帕博利珠单抗）和其他化疗的患者组的总生存率中位数分别为10.3个月和7.4个月，pembrolizumab（帕博利珠单抗）治疗具有优势。在CQ23中，强烈认为pembrolizumab（帕博利珠单抗）推荐用于在一线铂联合化疗后复发或进展或在新辅助或辅助铂联合化疗完成之前或之后12个月内复发或转移的膀胱癌(推荐等级1，证据水平A)。然而，免疫检查点抑制剂的疗效仅限于其总体缓解率（意向治疗人群为21.1%，日本患者为20.0%），并且缺乏有效的三线治疗一直是一个问题。
此外，在某些患者中，可以考虑采用TUR加化疗加放射治疗相结合的保留膀胱的综合治疗方法。在CQ18中，建议采用保留膀胱的综合治疗方法是“将其视为特定患者的治疗选择”(推荐等级2，证据水平C)。尽管由于潜在的疾病，如患有心、肝、肺功能不全等基础疾病的老年人或患者不希望接受该手术而未行根治性膀胱切除术的患者，仍有必要在获得充分的知情同意后决定治疗方案。
纳入组织学变异或亚型，并增加关于罕见癌症的新文本
虽然大多数膀胱癌都是由UC组织病理学决定的，但很明显，组织学变异或亚型(例如鳞状和腺体分化、肉瘤样型和神经内分泌肿瘤)与预后不良有关，且这种证据正在逐渐积累。据报道对放射线、抗癌药和免疫检查点抑制剂的反应不同于具有统一组织学的UC，并且已成为临床相关因素，因此，增加了新的类型（表4）。纯鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌应与组织学变异进行病理鉴别，还补充了罕见肿瘤如尿道和脐尿管癌的概况。评估此两种疾病的CQ的证据仍然缺乏；因此，相应的章节只包括概述。通常，与纯UC相比，组织学变异通常采用更积极的治疗。例如，对于疑似NMIBC患者，实际阶段可能会更靠前，可以采用包括即时根治性膀胱切除术在内的强化治疗。当包括小细胞癌成分时，无论分期如何，新辅助化疗均具有疗效，因此推荐采用新辅助化疗，然后采用局部治疗（根治性膀胱切除术或放射治疗）。
表4 UC变异和罕见亚型的组织病理学分类
UC变异组织学 |
鳞状细胞分化的UC 腺体成分分化的UC 微乳头状 淋巴/浆细胞样 巢状和微囊 肉瘤样变 淋巴上皮瘤样 巨噬细胞 透明细胞 富含类脂 |
罕见亚型（非UC） |
鳞状细胞癌 腺癌 神经内分泌（小细胞）癌 造血肿瘤（恶性淋巴瘤，白血病） 软组织肿瘤(平滑肌肉瘤、血管肉瘤等) |
增加关于随访的新章节
随访包含在全球指南中的要点之中，但迄今为止还没有纳入临床实践指南。有效的随访可以确保发现肿瘤转移或复发，因此符合循证的治疗后随访至关重要，我们根据NMIBC和MIBC疾病进行了总结（表5、6）。由于中低危NMIBC患者在术后2-3年内浅表复发常见，因此建议在手术后2-3年进行仔细随访，而高危患者，考虑肿瘤进展风险，需进行额外的上尿路影像学检查，未来的随访可能会随着新的治疗药物（包括免疫检查点抑制剂）的出现而改变，但是，MIBC患者必须监测转移和复发。根治性膀胱切除术后随访分类如下：(1)pT2及以下和pN0；(2)pT3及以上或任何pTN1-3，随访取决于进展风险。
表5 NMIBC随访策略[1]
低危组 | 3个月后进行膀胱镜检查；之后，每6个月进行膀胱镜检查，持续2年；然后每年进行膀胱镜检查直至5年。之后，根据临床情况而定 |
中危组 | 3个月后进行膀胱镜检查和细胞学检查；之后，每6个月进行膀胱镜检查和细胞学检查，持续3年；之后，每年进行膀胱镜检查和细胞学检查直至5年。之后，根据临床情况而定 |
高危组 | 每3个月进行膀胱镜检查和细胞学检查，持续2年；第3-5年，每6个月进行膀胱镜检查和细胞学检查；之后每年检查膀胱镜检查和细胞学检查直到第10年；之后，根据临床情况而定。尿分子标记物被认为是合适的。每年查CT和CT尿路造影直至3年，之后每2年检查一次，直至10年 |
上尿路检查 | 初步诊断时用CT尿路造影筛查。此后，低中风险是根据临床判断酌情进行CT尿路造影检查。对于高危人群，每年检查CT尿路造影，持续3年，之后每2年检查一次，共约10年 |
备注：[1]本表中的随访是一种典型的随访方案，它可以根据临床判断，如患者的病情、医疗状况、病理表现以及是否进行了膀胱灌注治疗，进行适当的纠正。 | |
表6 肌层浸润性膀胱癌的随访策略[1]、[2]
结论
解释了膀胱癌临床实践指南2019年修订版的主要更改。指南应根据当前证据进行立即更新，希望本指南将由许多泌尿科医生评估，并成为下一次修订的基石。
致谢、利益冲突、参考文献（略）
刘良，研究生，河北省人民医院，中华泌尿外科杂志发表论文一篇，曾参与2021年丁香园《外科学（中级）主治考试题库》及《外科丁香宝典》编写，现任泌尿外科医生学习联盟通讯编委。
编辑：张越然
审核：王欣