病例分享：外国友人接受免疫联合化疗治疗4周期后成功保膀胱！替雷利珠单抗造福国内和国际人群！
本期将分享一例肌层浸润性膀胱癌综合保膀胱治疗的病例。患者在接受膀胱肿物微创切除后，继续接受替雷利珠单抗联合GC化疗的辅助方案。经综合治疗后患者影像及病理评估为完全缓解，目前持续该辅助方案。患者整个治疗过程耐受性好，总体获益明显。
黄斌
中山大学附属第一医院泌尿外科副主任医师、医学博士、硕士生导师。
中山大学-康奈尔大学联合培养博士，美国纽约长老会医院泌尿外科访问学者，日本冈山大学附属医院泌尿外科访问学者。担任广东省医师协会泌尿外科医师分会委员，广东省健康管理学会男性健康专业委员会委员，广东省泌尿生殖协会泌尿微创学分会委员，广东省泌尿生殖协会男性健康管理学分会委员广东省泌尿生殖协会肾脏外科学分会委员。
主要研究方向：泌尿系统肿瘤，主持国家自然科学基金2项、广东省自然科学基金1项、广东省科技计划项目1项。
一般资料：男性，60岁，外籍人士
主诉：反复尿痛、血尿半年
现病史：患者于半年前因反复血尿、尿痛以尿路感染治疗多次效果欠佳，后行B超检查示膀胱肿物
影像学检查：
影像所见：膀胱后壁见一不规则软组织肿块，大小范围约24mmX42mmX29mm，T1WI呈等信号，T2WI呈稍高信号，DWI序列高信号，ADC图为低信号；增强扫描肿块明显强化，肿块侵犯肌层，局部突出膀胱轮廓外向生长，周围脂肪间隙模糊，增强扫描周围血管增粗、迂曲。双侧髂血管周围见肿大淋巴结，较大者横径约12mm， T1WI低信号,T2WI呈稍高信号， DWI示弥散受限，增强扫描明显强化。
影像诊断：考虑膀胱癌，侵犯肌层，并累及浆膜可能；盆腔双侧增大淋巴结，未除外转移
膀胱镜下可见膀胱后壁有一可见一团块样肿物，直径约4.5cm,宽基底，表面有坏死组织及血块。
因患者有强烈的保膀胱意愿，因此在膀胱镜检的同时用激光及电切联合方式将肉眼可见肿物尽可能切除，创面深及膀胱浆膜层。
临床诊断：膀胱癌 （T2N1M0）
PD-L1阳性，TMB中（低于51%的尿路上皮癌患者），微卫星稳定（MSS），存在TP53免疫正相关基因突变，无负相关基因突变
肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)：TPS=任何强度PD-L1膜染色阳性肿瘤细胞数/肿瘤细胞总数*100%
免疫结果综合来看，患者从免疫治疗获益大，可以考虑免疫单药或者免疫联合化疗
患者TPMT基因为纯合型，在顺铂化疗使用中，可能无进展生存期提高，毒副作用降低
患者的UGT1A1基因是纯合GG型，在使用伊立替康时，毒副风险降低
DYPD基因属于TC型，使用氟嘧啶时，疗效可能较差，高血氨症发生风险可能增加
患者行ICI+GC辅助治疗，用药方案为：ICI：百泽安（替雷利珠单抗）200mg，Q3W；GC：吉西他滨；d1、d8，顺铂 d2，Q3W。
图四：替雷利珠单抗联合化疗治疗两周期后膀胱MRI
●再次行膀胱镜检：原肿瘤部位已被瘢痕组织代替，随再次将该区域组织切除送病理
图六：替雷利珠单抗联合化疗治疗两周期后膀胱镜
免疫组化结果：梭形细胞Actin双轨状（+），GATA3（-），CK部分弱（+），P63（-），Ki-67约2%（+）
补充意见：结合HE形态及免疫组化结果，病变符合增生的肌纤维母细胞，考虑术后反应性改变，未见恶性特征
图七：替雷利珠单抗联合化疗治疗四周后膀胱MRI
影像诊断：膀胱癌术后复查，与前次MRI所见对比：膀胱顶后壁局部稍增厚较前减轻，可能为炎症
本例为初诊肌层浸润性膀胱癌患者，病理类型复杂，为尿路上皮癌伴鳞状分化并合并腺癌，临床十分罕见。针对此类患者根治性膀胱切除术为首选，但患者有非常强烈的保膀胱意愿。结合患者基因检测结果，我们制定了经尿道膀胱肿物切除联合术后辅助治疗的保膀胱方案。传统术后单纯辅助化疗副作用较大，即使能够接受化疗的患者，其获益也比较有限。现阶段免疫治疗逐渐引起人们的关注，并取得了令人满意的治疗效果。此病例中患者的基因检测结果为PD-L1阳性，且存在TP53免疫正相关基因突变，显示出患者从免疫治疗（O药，K药，替雷利珠单抗）获益大的特点。因此我们术中最大程度切除肿物，术后采用免疫抑制剂替雷利珠单抗联合GC的治疗方案。
患者术后在接受该辅助方案两个周期后的影像及病理结果均未提示原发灶有恶性特征表现；用药4个周期后影像评估亦未有恶性表现，呈现完全缓解的状态，经该综合治疗后患者目前治疗效果较好，避免或推迟了行膀胱根治性手术的时间。目前该患者计划后续再行ICI +GC治疗2个周期后以ICI维持。
替雷利珠单抗是百济神州自主研发的创新型PD-1抗体，用于治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，已于2020年4月在中国获批。相信随着替雷利珠单抗的临床使用和推广，相信将会出现更为行之有效或崭新的生物医学治疗模式，给膀胱癌患者带来新的选择！
中山大学附属第一医院泌尿外科副主任，主任医师、硕士生导师。
广东省医学会泌尿外科学分会激光学组副组长；广东省中西医结合学会泌尿外科专业委员会副主委委员；广东省老年保健协会男科专业委员会副主任委员；广东泌尿生殖协会肾脏外科学分会副主任委员；广东泌尿生殖协会男性健康管理学分会副主任委员；广东省医师协会泌尿外科医师分会常委；广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会委员；广东省健康管理学会泌尿及男科学专业委员会结石学组委员；粤港澳大湾区泌尿外科医师联盟成员。
膀胱癌是泌尿系统发病率较高的恶性肿瘤之一，25%-30%的膀胱癌患者确诊时已发生肌层浸润。对于此类患者指南建议行根治性膀胱切除术、新辅助/辅助治疗等2。传统新辅助/辅助治疗以化疗为主，不良反应较多，如消化道反应、贫血及白细胞降低等2，很多患者无法耐受，给临床治疗带来阻碍。
有学者认为肿瘤是一种免疫性疾病，与患者自身免疫紊乱有关。随着免疫检查点阻断抗体广泛用于晚期癌症的治疗，免疫疗法临床效果已得到证明1，并且从根本上改变了肿瘤治疗模式。1990年BCG获批肿瘤免疫治疗用于膀胱尿路上皮癌，临床使用至今已逾30年3。随着多种PD-1/PD-L1单抗获批，为膀胱癌患者提供更多有效的治疗方案。ABACUS研究4是一项单臂、II期临床研究，共入组对顺铂不耐受或拒绝新辅助顺铂化疗、且病理证实为肌层浸润膀胱癌患者共95例，目的是探究对拟进行RC的肌层浸润膀胱癌患者采用免疫新辅助治疗的疗效和安全性。结果显示：新辅助治疗顺铂不耐受患者的pCR达29%，其中PD-L1表达阳性患者的pCR 达40%，且安全性良好，不增加RC手术并发症，显示出免疫新辅助在治疗肌层浸润性膀胱癌具有较高的临床价值。
本例患者为高级别浸润性尿路上皮癌，其病理结果侵犯肌层，盆腔双侧增大淋巴结，不能排除转移。患者的基因检测结果为：PD-L1阳性，TMB中（低于51%的尿路上皮癌患者），存在TP53免疫正相关基因突变。从免疫结果综合来看，患者从免疫治疗（O药，K药，百泽安）获益大，可以考虑免疫单药或者免疫联合化疗。因此患者行4个周期的替雷利珠单抗联合GC化疗的辅助治疗方案，治疗2个周期后病理结果显示未见恶性特征；4个周期后MRI结果显示：膀胱顶后壁增厚较前前次减轻，疗效显著。后续治疗仍推荐继续以免疫治疗联合化疗为主，显示出替雷利珠单抗在肌层浸润性膀胱癌患者时具有良好的临床效果。
目前，替雷利珠单抗已在我国获批上市，是中国首个获批UC相关适应症的免疫检查点抑制剂，适用于PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗，并于2020年12月进入国家医保目录，为更多晚期膀胱癌患者带来获益！相信随着替雷利珠单抗的临床使用和推广，将会出现更为行之有效或崭新的生物医学治疗模式，以提高肌层浸润性膀胱癌的治疗效果！
参考文献：
1. 李绍林,等.医学综述.2018;24(5):911-915.
2. 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 膀胱癌诊疗规范（2018年版）.
3. BJU Int 2016;118:506-514.
编辑：王靖