下尿路专栏 | 压力性尿失禁干细胞相关治疗研究及应用系列之三

作者：蒋明辉&江海红 2021-04-03 浏览 5

前言

压力性尿失禁（stress urinary incontinence, SUI ) 定义为腹压增高时的不自主漏尿，不伴有膀胱收缩。它影响了全球2亿多人，严重降低了患者的生活质量。妊娠、分娩、绝经、肥胖、便秘及吸烟等均是女性SUI的危险因素；而男性SUI通常为医源性，如由根治性前列腺切除术后引起。

接上期系列二，本期主要介绍干细胞在压力性尿失禁临床研究中的应用情况及干细胞疗法目前存在的挑战与展望。

临床研究中的应用

干细胞治疗SUI的临床研究相对较少。我们收集到17项关于MSCs治疗SUI病人的临床试验，其中11项使用的是肌源性干细胞（Muscle-derived stem cells, MDSCs)，4项使用的是脂肪干细胞（Adipose-derived stem cells, ADSCs），剩下2项使用的是人脐带间充质干细胞（Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells, Huc-MSCs）及总有核细胞（totally nucleated cells, TNCs）。在平均随访6个月后，ADSCs，MDSCs，TNCs，Huc-MSCs注射后SUI的中位改善率分别为88％，77％，89％，36％。

需要注意的是，研究结果受多方面因素影响，比如细胞的数量及密度，细胞的注射方式，患者的性别差异，以及疗效的评价标准等。

1.1

肌源性干细胞（Muscle-derived stem cells, MDSCs)

11项关于MDSCs的临床试验中，9项仅针对女性患者，另2项包含了男性患者。2012年，Gerullis等人组织了一项较大的临床试验。他们在222例患者（192例为前列腺切除术后，9例为经尿道前列腺电切术后，21例为新膀胱根治术后）中进行了肌肉活检并在体外分离及扩增MDSCs。MDSCs在成功扩增后于内镜下以5.2×10⁶的剂量自体注射至括约肌中。在6-12个月的随访中，只有26例（12 %)能完全尿自禁，另外有94例(42 %)报告尿失禁症状有所改善，102例(46 %）则报告尿失禁症状无改善。

MDSCs的疗效也跟剂量有关。在Carr等人2013年报道的研究中，38名女性患者分别接受了低剂量MDSCs（1、2、4、8或16×10⁶）和高剂量MDSCs（32、64或128×10⁶）注射。在3个月的随访中，高剂量组中尿垫重量减少50 %以上的患者所占比例较低剂量组高（88.9 % vs. 61.5 %）,排尿日记报告漏尿次数减少50 %以上的患者所占比例也较低剂量组高（77.8 % vs. 53.3 %）。

1.2

脂肪干细胞（Adipose-derived stem cells, ADSCs）

4项关于ADSCs的临床试验中，有2项针对女性患者，另2项针对男性患者。Gotoh等人在一项针对11名男性受试者的研究中表明，ADSCs注射后受试者漏尿量下降了59.8 %（从260.7克下降到152.7克），生活质量改善。另外，平均最大尿道闭合压力比基线增加9 cmH2O，功能轮廓长度增加6 mm，后静脉残余尿量从52 mL下降到4.5 mL。此外，注射后尿道长度增加了2.2 mm。

Arjmand等人对10例女性患者的研究表明，ADSCs注射后2周(P < 0.001)和24周(P = 0.018)，尿失禁症状均有显著的改善。

1.3

人脐带间充质干细胞（Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells, Huc-MSCs）及总有核细胞（totally nucleated cells, TNCs）

在Lee等人的临床研究中，39位接受了Huc-MSC治疗的Ⅰ、Ⅱ型尿失禁、ISD、混合性尿失禁患者无任何并发症。在治疗1、3、12个月后，均有超过70%的患者有不同程度的症状改善。

干细胞治疗尿失禁的缺陷与问题

虽然干细胞及其分泌物在SUI的治疗应用中具有巨大的潜力，但仍存在一些亟需解决的问题。

首先，干细胞注射至体内后存在免疫排斥、异常分化以及致瘤性的问题。朱伟等人将BMSCs与肿瘤细胞一起注射进裸鼠体内，他发现肿瘤细胞的增殖活力及迁移活力增强，肿瘤组织血管增多。虽然使用干细胞分泌物可避免这些问题，但干细胞分泌物在SUI的临床前研究中甚少，在临床研究中更是空白，缺乏关于其疗效的有力证据。

其次，注射至体内后的干细胞存活时间较短，在一周内就能观察到大量细胞凋亡，一些研究中也发现干细胞存在迁移数量少及分化能力低等问题。Iso等人将MSCs注射至急性心梗小鼠静脉，3周后，发现MSCs并未迁移至心脏。

另外，注射的细胞量在不同的研究中也不尽相同，从0.5 × 10⁶到128 × 10⁶不等，最合适的注射剂量也有待确定。最后，胚胎干细胞目前还存在着较大的伦理学争议，而间充质干细胞一般不存在伦理道德的限制。

干细胞治疗尿失禁的小结与展望

简而言之，干细胞及其分泌物在许多关于SUI的动物研究及临床研究中均有显著效果，提示该疗法前景广阔，但目前也存在许多问题和不足，以及一些具体和深入的作用机制尚不明确，限制了该疗法在临床上的广泛应用和进一步发展。不同组织来源的干细胞疗效及作用机制也有所不同，可能与其不同的分化潜力及分泌功能有关。此外，干细胞的注射部位、注射剂量、长期安全性及有效性等基本问题也有待深入研究。

【整理编辑自温州医科大学第一临床泌尿外科学研究生论文。蒋明辉，主要课题干细胞治疗尿失禁，发表相关SCI论文1篇（中科院1区）和相关国际学会（AUA、ICS）年会摘要3篇】

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-专家简介-

·温州医科大学附属第一医院泌尿外科教授

·留学生博士研究生导师

江海红

从事泌尿外科工作20余年，主攻下尿路与盆底疾病。第三军医大学（陆军军医大学）临床医学本科，西南医院全军泌尿外科研究所硕士与博士，美国Cleveland Clinic博士后。在国际泌尿学科等杂志发表论文30余篇，为泌尿及相关领域杂志特约审稿人和基金评审人。担任国家级与省级泌尿与妇产医学会及医师协会委员及学组委员等学术任职10余项次，近5年来主持国家、省部及市局级自然与公益基金5项，获TVT-XO尿失禁吊带等专利10余项。

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编辑：王靖

审核：罗晓辉

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