ASCO2021 | 非转移性肌层浸润性膀胱癌保留膀胱研究进展

述评

今年的ASCO年会中，有三项研究是探索非转移性肌层浸润性膀胱癌（non-metastatic muscle invasive bladder cancer, nmMIBC）保留膀胱的治疗。现将三项研究总结如下（表1）：

表1  2021年ASCO年会保留膀胱治疗研究总结

三个研究都是前瞻性，单臂，观察性研究，探索了将肿瘤免疫治疗（immuno-oncology, IO）用于非转移性肌层浸润性膀胱癌（non-metastatic muscle invasive bladder cancer, nmMIBC）的疗效和安全性。治疗的策略都是将PD-1/PD-L-1单抗与传统放化疗联合。但在联合的策略上有差异，研究1是IO药物联合传统的GC化疗，作为TURBT术后辅助治疗；研究2是将IO药物作为新辅助和辅助治疗角色，加入到三联疗法（trimodal therapy, TMT）模式中；研究3是将两种IO药物作为辅助治疗角色与放疗联合。研究的主要终点都有完全缓解（complete response, CR），不同点是CR的评估指标和工具。研究1和研究2都选用了尿细胞学检查、膀胱MRI/CT、膀胱镜检查等多个工具联合进行疗效的评估。其中，研究1还增加了一项膀胱/ 前列腺尿道随机活检。研究3只选用了肿瘤部位的活检进行疗效评估。研究1还探索了多个肿瘤标志物与CR的关系。

三联疗法（trimodal therapy, TMT）,是当前依据最充分的保存器官治疗nmMIBC的模式。这种多模式，多学科的方法通常是最大限度的TURBT，联合外照射放疗和同步放射增敏化疗，后者可作为新辅助或辅助治疗（图1）。虽然，还没有前瞻性随机对照临床研究比较TMT与根治性膀胱切除术的疗效孰优孰劣。但许多前瞻性临床研究和大型回顾性研究为TMT的安全性和有效性提供了强大的证据^[1-4]。其令人鼓舞的肿瘤学结果已促使AUA，EAU和NCCN等多个指南推荐TMT疗法作为选择良好的MIBC患者的替代方案^[5-7]。

图1  典型的TMT治疗方案

最近的研究结果显示，接受TMT治疗的局限性MIBC患者的5年总生存率在49%~75%之间，3年无转移生存率78%~84%。完全应答率是53%~88%。挽救性膀胱切除率从早期的40%已经下降到5%~12%。TMT长期研究结果显示，5年和10年总体生存率分别在51%~57%之间和31%~39%之间；5年和10年癌症特异性生存率分别为56%~71%和42%~65%之间。挽救性的膀胱切除率20%~30%。有趣的是，亚组分析显示，在2003年到2015年期间统计的患者中，5年总生存率有是75%，癌症特异性生存率是84%，膀胱切除率为16%^[1,2,8-11]。TMT治疗的效果随着时间推移逐步改善。治疗结果逐步改善的可能因素包括：更严格的患者选择、放疗技术的改进，以及联合化疗的应用和肾毒性更小的药物的选用。

自2017年5月基于IMvigor210研究结果，FDA批准atezolizumab作为顺铂化疗失败后转移性尿路上皮癌的二线治疗以来，FDA已经批准5种PD-1/PD-L1免疫治疗药物用于晚期尿路上皮癌的治疗（见图2）。这5种药物包括阿特珠单抗（Atezolizumab, 商品名：Tecentriq），纳武利尤单抗（Nivolumab, 商品名：Opdivo），帕博利珠单抗（Pembrolizumab, 商品名：Keytruda），Avelumab（商品名：Bavencio），Durvalumab（商品名：Imfinzi）。除了阿特珠单抗是PD-L-1免疫检查点抑制剂外，其他四种均是PD-1免疫检查点抑制剂。2020年4月国产PD-1单抗替雷利珠获批用于晚期尿路上皮癌的二线治疗。当前，一些3期临床试验正如火如荼的进行中，力图将IO药物推到临床一线的治疗地位^[12,13]。但毫无疑问的是，当前膀胱癌治疗已经进入免疫治疗时代。

图2  PD-1/PD-L1抑制剂用于转移性尿路上皮癌治疗的临床研究时间轴

目前，一些探索性的临床试验正研究将IO药物用于nmMIBC患者，力图将IO“神药”用于更早期的膀胱癌群体。上述3个研究正是以此为目的进行的探索性临床试验。3个研究均报道出一些积极的结果，如研究1的临床完全缓解率达到48%；研究2中，治疗12周后的完全缓解率达到80%；研究3中，完全缓解率为81%。相信随着研究的进一步深入，未来nmMIBC的保留器官治疗将会出现如同研究2中设计的TMT+IO的“四联模式”，而这种治疗模式的建立，可能导致在nmMIBC治疗出现“保存器官先行，根治手术延后”的理念。但是，治疗手段越多，意味着相关的毒副作用也越多。正如研究2报道治疗存在结肠穿孔的恶性不良事件。研究3报道治疗的不良事件发生率高达31%。因此，如何在这些治疗手段中进行适当的删减和序贯，也是未来面临的挑战。在上述3个研究中，研究1将TMT疗法中的放疗删除，研究3则删除了化疗，研究2则删除了经典GC化疗方案中的铂类药物。但是，都一致的将外科手术（TURBT）保留在多模式的治疗策略中。这也凸显了外科手术在当前膀胱癌治疗中的主导地位。完全TURBT是nmMIBC多模式治疗的第一步。对于接受器官保留手术的患者来说，积极的切除是控制局部复发的关键因素。

但是，TMT治疗模式在真实世界的应用中依然面临着诸多挑战：（1）根据临床试验，纳入患者的标准过于苛刻，特别是排除了临床分期T3疾病、多灶性肿瘤、原位癌并存或肾积水的患者。导致最佳接受这一策略的患者量偏少；（2）治疗需要多个学科的配合，管理难度大；（3）整个治疗过程较长，患者的依从性在治疗过程中损害，导致治疗中断率偏高。IO的高调加入，到底是扮演“搅局”的角色，还是发挥“凝聚力”的功能，我们会在未来的临床实践中拭目以待。

此外，在研究1中还提到了2个生物标记物TMB和ERCC2基因突变与CR和pT0有相关性。研究报道，TMB是是一种比其他生物标记物（如D-L1免疫组织化学、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞））更强大的，可以预测IO药物治疗反应的生物标记物。而膀胱癌在各个癌种种，TMB表达量相对高（图3A和B）。然而，TMB在IO药物治疗中的作用仍存在不确定性，因为观察性研究表明，一些TMB值较低的患者可能对ICI相关的免疫治疗有反应。据报道，不同研究中定义TMB的应用标准存在很大差异，这对TMB作为ICI相关免疫治疗的预测性生物标志物的临床应用提出了挑战^[14,15]。

临床前的研究发现，膀胱尿路上皮癌是一种核心核苷酸切除修复基因ERCC2发生显著突变的肿瘤类型，并发现ERCC2突变在对顺铂为基础的化疗有反应的尿路上皮肿瘤中富集^[16,17]。研究1的发现，也提示，可能ERCC2也是预测IO药物治疗反应的有用生物标记物。未来，如何利用各种生物标记物预测IO药物治疗反应将是研究的重点。

图3  常见癌种TMB表达量以及TMB与ICI治疗反应

【4503】吉西他滨、顺铂及nivolumab联合选择性保留膀胱治疗肌浸润性膀胱癌（MIBC）患者的 2 期临床试验：HCRN GU 16-25

背景：

数十年来， TURBT联合全身治疗一直被认为可以使部分MIBC患者保存膀胱，并长期生存，但这种模式的推广，由于以下原因变得复杂化：（a）缺乏专门以顺铂为基础的新辅助化疗的前瞻性研究；（b）缺乏严谨的方法来定义临床完全缓解（cCR）及其与长期预后的关系；（c）对“挽救性”膀胱切除术的作用了解有限。 

方法：

符合条件的患者为适合顺铂化疗的cT2-T4aN0M0尿路上皮膀胱癌。患者接受吉西他滨、 顺铂及nivolumab 治疗4个周期后，通过尿细胞学检查、膀胱MRI/CT、膀胱镜检查及膀胱/ 前列腺尿道活检进行临床再分期。获得cCR（正常细胞学、影像学和cT0/Ta）的患者可不进行膀胱切除术。并继续接受nivolumab 每2周x 8次治疗后进入随访；否则，患者行膀胱切除术。首要研究终点包括（1）cCR率和（2）cCR对2年无转移生存（MFS）的预测效能。主要的次要研究终点是基线TURBT 基因组（TMB、ERCC2、FANCC、RB1、ATM）改变对预测MFS的cCR状况的影响。主要终点cCR率以及1年结果的中期分析被报道。 

结果：

在2018年8月至2020年11月期间，7个临床中心的76名患者入组（男性79%，中位年龄69岁；cT2=56%，cT3=32%，cT4=12%），64（84%）名患者完成4周期后进行再分期；31/64达到cCR(48%; 95% CI 36%, 61%)。cCR患者中位随访13.7个月（范围：2.5-24个月）。1例cCR患者选择立即行膀胱切除术（pTaN0M0）。下表总结了整个队列的结果。31例cCR患者中有8例局部复发，6例行膀胱切除术（pT0N0=1，pTaN0=1，pTisN0=1，pT2N0=2，pT4N1=1）。TMB≥10mut/Mb（p=0.02）或ERCC2突变（p=0.02）与cCR或pT0具有相关性。 

结论：

TURBT+吉西他滨、顺铂及nivolumab在大部分MIBC患者中获得了严格界定的cCR。1 年完整膀胱的存活是可能的，但缓解持续时间以及基因组生物标志物的预测价值仍需更长时间的随访。

【4504】肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（MIBC）采用 Pembrolizumab（pembro） 联合吉西他滨（Gem）和同步低分割放射治疗（RT）的保膀胱治疗：一项多中心 2 期试验

背景：

三联保留膀胱治疗（TMT）是临床局限性 MIBC 的标准治疗方案。Pembro 在 MIBC 的新辅助治疗中展示了有效性，与 TMT联合可能很好地改善疗效。本研究对 pembro 联合TMT 治疗 MIBC 的安全性和有效性进行评估。 

方法：

这一多中心2期临床研究包括cT2–T4aN0M0的MIBC患者，他们拒绝或不符合膀胱切除术 （RC），ECOG PS 0/1，eGFR>30 cc/min，并且没有盆腔RT或pembro禁忌症。不允许对MIBC进行围手术期化疗。患者接受pembro 200mg×1次后2～3周进行最大限度 TURBT治疗，然后进行全膀胱RT（52gy/20fx；首选IMRT）的同时每周两次吉西他滨 27 mg/m2和pembro Q3wx 3次治疗。RT后12周行CT或MR检查、瘤床TUR及细胞学检查以明确疗效。安全性队列（SC）入选6例，有效性队列（EC）入选48例。首要终点是通过连续的膀胱镜/细胞学和CT/MRI评估2年膀胱完整无病生存（BIDFS：MIBC首次出现或区域淋巴结复发、远处转移或死亡）。安全组有85%的效能检测到2年BIDFS较60%的历史改善率提高20%（RTOG 汇总分析；Mak JCO 2014）。关键的次要终点是安全性、12周CR率、无转移生存和总生存。在研究开始及最大TURBT时收集肿瘤组织，瘤床治疗后TUR采用系列PBMCs进行相关分析。 

结果：

从2016年5月到2020年10月，5个中心入组54例患者（6例SC队列，48例EC队列；72%M）；SC的中位年龄为67岁（65-89岁），EC的中位年龄为74岁（51-97岁）。C期 （74%cT2、22%cT3和4%cT4）。39人（72%）拒绝RC。SC组所有6例和EC组42/48例（88%） 患者完成全部研究治疗；分别有1/48（2%）、2/48（4%）和4/48（8%）患者主要由于毒性而分别停用RT/Gem、Gem或Pembro。截至2021年1月（SC的中位F/U 40.9 mos （38.6-50.8）和EC的为11.7 mos（0.6-32.2）），SC无复发，12/48 EC患者存有某方面 复发（6 NMIBC，0 MIBC，2个区域和4个远处）。预计1年期BIDFS率为77% （95%CI:0.60-0.87）。SC的12周CR率为100%，EC为83%（1 PR，3 NR，1进展，11 NE；2仍在研中）。在EC中，35%的患者发生≥3级TEAE（3级事件包括8%UTI、4%腹泻、4% 结肠炎、4%膀胱疼痛/梗阻、2%中性粒细胞减少、2%血小板减少）。尤其Pembro≥3级TRAE 包括3例（6%）患者3级胃肠道毒性和1例4级结肠穿孔。1例死于真菌血症，与研究治疗无关。 

结论：

在这个早期分析中，Pembro联合低分割RT及每周两次吉西他滨耐受性良好，并且疗效前景佳。Pembro相关的毒性与既往的单药治疗研究一致。连续采集的血液标本和组织样本的选择性相关分析将会进一步呈现。

【4505】采用 durvalumab 联合 tremelimumab 同步放疗（RT）治疗局部肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者进行选择性膀胱保留的Ⅱ 期临床试验：IMMUNOPRESERVE-SOGUG 试验

背景：

对于选择性的MIBC患者，保留膀胱的多模式联合疗法是根治性膀胱切除术的一种替代方法。在临床前研究中，放疗和双检查点抑制剂的联合表现出激活了非冗余的免疫机制，增强抗肿瘤活性。本研究的目的是探索这种方法在MIBC中的可行性、毒性和疗效。 

方法：

临床分期T2-4aN0M0、ECOG 0～1、无免疫治疗禁忌症、希望保留膀胱或不能行膀胱切除术的局限性MIBC患者患者被纳入本Ⅱ期研究。治疗包括最初的经尿道肿瘤切除术 （TUR），然后静脉注射durvalumab 1500 mg及静脉注射tremelimumab 75 mg，每4周给予3次剂量。2周后开始常规外照射RT，小骨盆剂量为46gy，膀胱剂量为64-66gy。对残留或复发的MIBC患者行挽救性膀胱切除术。主要终点是完全缓解（CR），定义为治疗后肿瘤部位活检无MIBC。在首次的12个病例中采用两阶段序贯设计（CR率P0=5，P1=0.7， α=0.10，β=0.20）至少达到6个CR后扩展到20个病例的第2个队列。 

结果：

从2019年1月到2020年8月，6个中心入组32名患者。中位年龄为71岁（49-91岁）。24例中PS评分为0，8例为1。男性25例。临床分期为T2期28例，T3期3例，T4a期1例。均接受至少2个免疫治疗周期。放疗的中位剂量为64 Gy（60-65）。26例（81%）患者在治 疗后活检证实为CR，2例有残余MIBC，4例患者因分别因拒绝（1）、临床受损（1）、死于COVID 19死亡（1）和疑似治疗相关性腹膜炎而死亡（1）而未进行评估。中位随访6.1 个月（2.5-20.1）后，2例患者分别因MIBC和T1复发而行挽救性膀胱切除术。6个月完整膀胱无病生存、DFS和总生存分别为76%（95%CI，61%-95%）、80%（95%CI，66%-98%）和93%（95%CI，85%-100%）。共有31名（97%）患者出现与放疗和/或免疫治疗相关的不良事件，其中腹泻（41%）和泌尿系统疾病（37.5%）最为常见。31%的患者报告有与治疗相关的3级或4级不良事件，最常见的是胃肠道毒性（12.5%）、急性肾功能衰竭（6%）和肝炎（6%）。 

结论：

durvalumab+tremelimumab联合同步RT是一种安全可行的联合治疗方法，在多数患者中表现出较高的疗效和膀胱保存率。进一步研究以明确其作为膀胱切除术的替代治疗。

致谢：

感谢复旦大学附属肿瘤医院邱立新医生团队提供的2021年ASCO会议中文摘要合集。部分地方有做修改和调整。

         

     

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作者简介

王欢，岳阳市一人民医院主任医师，医学博士，美国梅奥医学中心临床访问医生。

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会会员；学习联盟通讯员；国际尿石症联盟青年委员；湖南省前列腺疾病专业委员会学术委员；中国性学会基层泌尿男科分会委员；湖南省中医药和中西医结合学会性与泌尿生殖医学专业委员会委员；中国性学会妇幼保健男科分会委员；岳阳市内镜质量控制委员会委员；岳阳市泌尿外科专业委员会委员；岳阳市加速康复专业委员会学术委员。主持省级科研课题1项，参与省市级课题研究3项。以主要负责人获得湖南省科技进步奖三等奖一次，岳阳市科学技术进步一等奖一次；近年来以第一作者和通讯作者发表论文30余篇，SCI收录论文3篇； 实用新型专利1项。