常用抗毒蕈碱类药物奥昔布宁 | 神经源性下尿路功能障碍专栏 019

常用抗毒蕈碱类药物奥昔布宁

奥昔布宁从上市至今已有30多年治疗OAB的历史，在托特罗定上市之前一直作为疗OAB的主要药物。奥昔布宁属于三铵类药物，具有亲脂性，口服生物利用度高，平均半衰期为1.6h，是唯一有经皮制剂的治疗OAB药物。奥昔布宁对M1、M3受体的亲和力分别是对M2亲和力的7倍和10倍。奥昔布宁对腮腺M受体的亲和力要强于对膀胱M受体的亲和力，也就是说它对唾液分泌的影响要大于对逼尿肌收缩的影响，因而口干是其应用过程中的主要不良事件，这些都限制了奥昔布宁速释片在临床上的应用。现在已有奥昔布宁的控释片和缓释片，它们的疗效和速释片相当，但副作用的发生率明显较速释片低。

奥昔布宁在化学结构上属于叔胺类，易于吸收，经上消化道广泛吸收及肝脏细胞色素酶P450（CYP3A4）代谢后生成多种代谢产物。其血浆半衰期近2个小时，但个体间差异较大。初级代谢产物N-去乙基奥昔布宁（DEO）与原型药物药理作用相似，并且口服后呈现高血浆药物浓度。口干是服用奥昔布宁后出现的令人苦恼的最主要的副作用。所以。奥昔布宁口服剂型的作用很大程度上来源于其代谢产物这一推断是合理的。Ouslander等报道，药理活性代谢产物的产生，可解释在老年患者为什么奥昔布宁原型药物的血浆浓度与副反应之间缺乏关联。在体外实验中，奥昔布宁呈现出多种药理学作用，而且其中一些作用很难与它在治疗DO中的疗效联系起来。奥昔布宁不仅可拮抗毒蕈碱受体，还可直接导致肌肉松弛及局部麻醉作用。后者在膀胱内给药时可能会起到非常重要的作用，但口服给药时则可能没有任何作用。相较于M2受体，奥昔布宁对M1和M3受体表现出了稍高的亲和性，但是这种现象的临床意义还不清楚。

奥昔布宁速释片（immediate release, IR）的疗效是公认的，并且随后许多新型抗毒蕈碱受体类药物一旦证实疗效优于安慰剂，后续就都会选择奥昔布宁作为参照对象。目前口服奥昔布宁缓释片（OXY-ER）及奥昔布宁透皮贴（OXY-TDS）也都已上市。

多个安慰剂对照试验已经表明，OXY-IR在控制DO方面疗效是肯定的，包括神经源性DO。OXY-IR推荐的口服剂量是每次5mg，每日3-4次，当然更低的剂量也曾被使用过。Thüroff等汇总了15个随机对照试验，共纳入了476例曾接受奥昔布宁治疗的患者。治疗组患者每日尿失禁发生率平均下降52%，每日排尿次数平均下降33%（对照组数据文章中未能提供）。总的客观缓解率据报道为74%（范围61-100%），平均不良反应发生率为70%（范围17-93%）。

OXY-IR在治疗DO方面确切的疗效同时伴随着较高的不良反应发生率（口服剂型最高可达80%）。这些都是抗毒蕈碱受体类药物的典型不良反应（包括：口干、便秘、困倦、视物模糊），并且经常是剂量限制性的。奥昔布宁对心电图的影响曾在患有尿失禁的老年人群进行研究；结果提示无明显变化。

奥昔布宁缓释片的产生主要是为了降低肝脏代谢产物DEO的生成，从而达到降低口干等不良反应的目的，以提高患者坚持治疗的依从性。这种剂型通过一种渗透泵技术使得药物在可控速率下缓慢释放，时间长达24小时以上。时间的延长使得大部分药物以原形的形式进入大肠，从而免去了肝脏的首过效应。与OXY-IR相较，药物代谢速率的下降意味着口干副反应的改善。虽然经过肝脏细胞色素酶P-450代谢，DEO依然会产生，但是与OXY-IR相比，临床试验中的确观察到了口干的改善。

奥昔布宁皮肤贴片是一种轻薄柔软的透明贴膜，贴覆于腹部或臀部皮肤，每周两次。经皮肤给药的一个不良反应是有些患者可能会发生皮肤过敏。用于急迫性或混合性尿失禁的治疗，奥昔布宁皮肤贴片与托特罗定缓释片效果相当。奥昔布宁皮肤贴片每贴含奥昔布宁36mg（每日恒速释药3.9mg）。奥昔布宁皮肤贴片一次给药疗效能维持 3～4天。对口服给药治疗失败的患者或不能耐受口服给药不良反应的患者，可以尝试经膀胱腔内灌注途径给药。

无论是OAB抑或NDO患者，OXY-ER的疗效已被证实，但并不是没有副作用。多项研究已表明奥昔布宁可能在认知功能方面存在负面作用，特别是老龄人群，当然也包括成年人及儿童。这一点在医生临床处方时应纳入考虑。