ASCO2021 | 局部进展期UTUC术后GC方案辅助化疗将成为标准治疗

【ABTRACT 455】POUT研究结果更新：上尿路上皮癌（UTUC）术后辅助化疗与观察的III期随机对照临床试验

背景：

POUT临床研究（CRUK/11/027；NCT01993979）之前报道（中位随访30.3个月）辅助化疗可以改善经组织学确诊，pT2~T4N0-3M0的上尿路上皮癌（upper tract urothelial cancer, UTUC）患者的无疾病生存（disease free survival, DFS）。在这里，我们给出了一个预先计划的分析结果，更新了首要终点并报告了包括总生存率在内的主要次要终点。

方法：

261例UTUC患者在肾输尿管切除术后入选，并随机（1:1）接受4个周期的吉西他滨---顺铂（或吉西他滨---卡铂，如果GFR为30-49ml/min）或先监测，在必要时再给化疗。患者2年内每6个月行影像学和膀胱镜检查，然后每年一次共5年。毒性评估通过CTCAE v4量表进行。首要终点是DFS。次要终点包括无转移生存率（metastasis free survival, MFS）、总生存率（overall survival, OS）、毒性反应和患者报告的生活质量（quality of life, QoL）。根据独立数据监测委员会的建议，基于疗效证据，该试验提前结束招募。采用Cox比例风险模型分析时间-事件终点（意向治疗）。报告了未调整和调整（按淋巴结状态、计划化疗类型、镜下切缘状态、病理分期）的危险比（HR，<1有利于化疗）。

结果：

从 2012年5月至2017年11月，共招募261名患者（监测组129名；化疗组132名）。一名参与者撤回了数据使用同意书，并被排除在分析之外。患者的中位年龄为69岁（37-88岁），28%是pT2，66%是pT3；91%是pN0。至2020年9月9日，中位随访时间为48.1个月（IQR:36.0-60.1）。DFS的未调整/调整HR为0.48（ 95%CI: 0.33-0.71；p=0.0003 ）/ 0.50（ 95%CI: 0.34-0.75；p=0.001），MFS为0.52（95%CI: 0.35-0.77；p=0.001）/ 0.54（95%CI: 0.36-0.81；p=0.002）。93/260（35.8%）患者死亡（52/129[40.3%]在监测组，41/131[31.3%]在化疗组）。化疗使相对死亡风险降低28%，无统计学意义（HR=0.72，95%CI:0.47-1.08；p=0.11；校正HR=0.79，95%CI:0.52-1.19；p=0.26）。3年OS，监测组：67%（95%CI:58-74%）；化疗组：79%（71%-85%）。没有与化疗相关的长期毒性证据（6个月后最差分级的Wilcoxon秩和检验p值=0.32）。最常见的2级以上不良事件为高血压（25/240[10.4%]）、嗜睡（25/240[10.4%]）和听力损失（13/240[5.4%]）。没有证据表明QOL存在统计学或临床相关的差异。治疗后12个月（在12个月和24个月时EORTC Q30全球健康状况平均差分别为4.1和4.8，支持化疗组）。

结论：

在延长的随访中，先前报道的DFS对化疗患者的益处保持不变，无有害的长期毒性。未观察到OS的统计学显著改善。

述评

与膀胱癌相比，上尿路上皮（移行细胞）癌（UTUC）是一种相对罕见的恶性肿瘤，报道的发病率约为十万分之二，占尿路上皮癌的5-10%^[1]。由于发病率低，一直缺乏专门的高水平临床证据指导治疗，既往其治疗建议多源自膀胱癌的研究。尽管UTUC的生物学和临床特征与膀胱尿路上皮癌有相似之处，但基因改变模式存在差异。在UTUC群体中，FGFR3和HRAS突变更常见，而TP53、RB1和ERBB2的突变频率较低；临床上，女性患者比例更高，临床分期更高，60%的UTUC患者是侵袭性疾病，患者的总体预后较差^[2,3]。根治性肾输尿管切除术（RNU）后主动监测随访仍然是局限性UTUC的常规治疗方法，但是，在术后局部复发部或转移性后，即使进行了全身铂类化疗，但仍有超过50%的患者死于该病^[1]。因此，改善对早期疾病的管理有可能挽救更多患者的生命。

POUT研究是世界上最大的、探讨局部进展期UTUC化疗结果的随机对照临床试验（图1）。整个研究从2012年5月开始招募患者入组，到2017年5月关闭招募，共历时5年。于2018年在《Journal of Clinical Oncology》公布了中期分析结果，2020年在《LANCET》公布了长期分析结果。此次，ASCO会议上公布的结果是在继续随访后做的进一步分析。与2018年和2020年公布结果比较，中位随访时间分别是17.6个月（IQR 7.5-33.6） vs. 30.3个月（IQR 18.0–47.5）vs. 48.1个月（IQR:36.0-60.1）。化疗组的DFS的HR分别是HR=0.47 (95% CI: 0.29, 0.74) vs. HR=0.45(95%，CI 0.30~0.68) vs. HR=0.50（95%CI:0.34-0.75）。2018年分析的2年DFS率是51% vs. 70%（观察组vs.化疗组），2020年计算的3年无转移或死亡率分别是46% vs. 71%（观察组vs.化疗组）。化疗组的PFS或MFS分别是：HR = 0.49 (95% CI: 0.30, 0.79, p = 0.003) vs. HR= 0.48, 95% CI 0.31–0.74; p=0.0007) vs. 0.54（95%CI:0.36-0.81；p=0.002）。除了DFS这一首要研究终点，新研究还报道了各组死亡率：总死亡率是93/260（35.8%）；观察组死亡率是52/129（40.3%）；化疗组死亡率是41/131（31.3%）。死亡风险比是HR=0.72，95%CI:0.47-1.08；p=0.11；化疗使相对死亡风险降低28%。3年OS，观察组：67%（95%CI:58-74%）；化疗组：79%（71%-85%），没有统计学差异。在毒性反应方面，2018年报道的≥3级毒性在化疗组是60%，在观察组是24%。2020年报道的总体≥3级毒性反应是44%。此次ASCO摘要没有报道长期毒性。

图1  POUT研究设计

尽管3年OS没有显著性差异，但ASCO会议报道的POUT研究的更新资料，进一步增强了之前研究结果的可靠性，证明局部浸润性或淋巴结转移到UTUC患者，在RNU术后辅助化疗的益处。3个不同时期公布的研究结果，都支持将辅助化疗作为UTUC患者标准治疗。

当然，POUT研究后，仍存在一些悬而未决的问题。第一个问题是“新辅助化疗能否让患者获益更多？”。在RNU之前对UTUC进行新辅助化疗的潜在益处具有合理性：（1）化疗期间有2个肾可用，耐受性更好；（2）更多的患者能够接受化疗，即使患者合并慢性肾脏疾病；（3）有研究证实，接受新辅助化疗的患者发生病理性N0期的概率是单纯手术对照组的4.76倍^[4]。但新辅助化疗的前瞻性研究很少。美国斯隆凯特林癌症纪念中心的一个2期多中心前瞻性单臂试验（NCT01261728）研究报道，53例患者高危UTUC（定义为以下任何一个：活检组织学高级别，和/或影像学（cT2-4a）和阳性细胞学检查），接受12周的新辅助GC联合化疗，病理反应率（首要研究终点）是60%，定义为≤pT1N0（n=32，95%CI：47–75%）。21例（40%）无反应的患者中，5例pT2，9例pT3，7例有pTany N+。手术前无患者进展（0%）。在2.6年的中位随访中，2年无进展生存率为76%（95%CI:64–90%），2年总生存率为89%（95%CI:80–100%）。而单独接受手术的患者中，高级别UTUC患者的2年生存率约68%。这个研究给我们带来的额外好消息就是：术前无患者出现进展。这一结果消除了“延迟”最终手术治疗可能导致进展的担忧。因此，假设“进展”仅仅由RNU后的最终病理和淋巴结分期决定是合理的。

第二个问题是“复发时的挽救性化疗优于术后辅助性化疗？”。这一问题源自MIBC患者辅助化疗与复发时的延迟化疗比较，辅助化疗未能显示出总体生存优势。

第三个问题是“免疫治疗对UTUC患者治同样有效吗？”。近年来，检查点抑制剂（ICI）得到了广泛的研究，与标准化疗相比，ICI具有良好的客观应答率。目前批准的尿路上皮癌免疫治疗研究中，KEYNOTE 045和Imvigen 211研究，包括了多达27%的UTUC试验人群；然而，目前还没有关于这个亚组的进一步数据公布^[5,6]。

第四个问题是“RNU术后辅助放射治疗有用吗？”。目前研究资料缺乏，回顾性研究均为阴性，无任何益处。一项小型研究（n=31）表明，与单纯辅助放疗相比，在pT3/4和/或n+UTUC患者中，顺铂联合辅助放疗可提高总生存率和无病生存率^[7,8]。

第五个问题是“分子标记物在UTUC诊断、治疗和预后评估中的作用”。与膀胱癌相比，我们对UTUC的分子标记物了解很少。最近，Sfakianos等人使用NGS技术研究发现。与膀胱癌比较，尽管突变基因的谱相似，但是高级别UTUC中FGFR3和HRA的突变频率更高，TP53和RB1的突变频率更低^[9]。Moss等人对UTUC肿瘤标本的DNA和RNA进行了全外显子组测序和蛋白质分析，发现FGFR3是低级别（92%）和高级别UTUC（60%）中最常见的突变基因（74%）。与低级别UTUC相比，高级别UTUC具有更高的p53突变频率和相关的相互作用途径，具有更大的基因组不稳定性、拷贝数改变以及细胞周期和凋亡途径的破坏。作者还根据其RNA表达和独特的临床表现将UTUC分为4个亚型^[10]（见表1）。

表1  UTUC分子分型

有趣的是，CTLA4、CD274（PDL1）和PDCD1（PD1）mRNA表达水平在大多数亚型4病例中均上调，这些病例代表了最具侵袭性的临床疾病。这三个免疫检查点基因最近被证明是各种癌症免疫治疗的有效靶点。这些数据支持特定基因作为合理的治疗靶点以及免疫检查点疗法，特别是对于最具侵袭性的疾病。

同时，以FGFR3为靶点的药物，如Erdafinitib（一种泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂），对接受化疗的晚期尿路上皮癌患者具有可接受的毒性和抗肿瘤活性。最近发表在《新英格兰医学杂志》上的结果显示，在接受Erdafinitib5个周期的中位数治疗后，40%的患者有客观的肿瘤反应^[11,12]。那么，ICI药物和FGFR3靶向药物可能也将给UTUC患者带来更多的生存获益。

致谢：

本文部分内容翻译自Leow JJ等的文章《Optimal Management of Upper Tract Urothelial Carcinoma: Current Perspectives》（Onco Targets Ther. 2020;13:1-15.）。

Abtract:455

Authors:

Alison Jane Birtle, John David Chester, Robert J. Jones, Ben Jenkins, Mark Johnson, James WF Catto, Thomas Powles, Richard T. Bryan, Anthony Blacker, Prabir R Chakraborti, Satinder Jagdev, John Wagstaff, Anna Tolentino, Luke Webster, Rebecca Lewis, Emma Hall; 

Institutions：

Rosemere Cancer Centre, Royal Preston Hospital, Preston, United Kingdom;

Cardiff University, Cardiff, United Kingdom; 

University of Glasgow, Beatson West of Scotland Cancer Centre, Glasgow, United Kingdom; 

The Institute of Cancer Research, London, United Kingdom; 

Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, United Kingdom; 

Academic Urology Unit, University of Sheffield, Sheffield, United Kingdom; 

The Royal Free NHS Trust, London, United Kingdom; 

University of Birmingham, Birmingham, United Kingdom; 

University Hospitals of Coventry and Warwickshire, West Midlands, United Kingdom; 

Derby Teaching Hospitals/ NHS Foundation Trust, Derby, United Kingdom; 

St James' Institute of Oncology, Leeds, United Kingdom; 

Singleton Hospital, Swansea, United Kingdom; 

Clinical Trials and Statistics Unit, The Institute of Cancer Research, London, United Kingdom

Background:

The POUT trial (CRUK/11/027; NCT01993979) previously reported (with median follow-up 30.3 months) that adjuvant chemotherapy improves disease free survival (DFS) for patients (pts) with histologically confirmed pT2-T4 N0-3 M0 UTUC. Here we present results of a pre-planned analysis updating the primary endpoint and reporting key secondary endpoints including overall survival.

Methods:

261 pts with UTUC were enrolled following nephro-ureterectomy and randomised (1:1) to 4 cycles of gemcitabine-cisplatin (gemcitabine-carboplatin if GFR 30-49ml/min) or surveillance with subsequent chemotherapy if required. Pts had 6 monthly imaging and cystoscopy for 2 years, then annually to 5 years. Toxicity was assessed by CTCAE v4. Primary endpoint was DFS. Secondary endpoints included metastasis free survival (MFS), overall survival (OS), toxicity and patient reported quality of life (QoL). The trial closed to recruitment early on advice of the independent data monitoring committee due to evidence of efficacy. Time-to-event endpoints are analysed (intention-to-treat) by Cox proportional hazard models. Unadjusted and adjusted (by nodal status, planned chemotherapy type, microscopic margin status, pathological stage) hazardratios( HR, < 1 favouring chemotherapy) are reported.

Results:

From May 2012 to Nov 2017, 261 pts were recruited (129 surveillance; 132 chemotherapy) at 56 UK centres. One participant withdrew consent for data usage and was excluded from analyses. Pts had median age 69 years (range 37-88), 28% pT2, 66% pT3; 91% pN0. To 09/09/2020, median follow up was 48.1 months (IQR: 36.0-60.1). The unadjusted/adjusted HR for DFS was 0.48 (95% CI: 0.33-0.71; p = 0.0003) / 0.50 (95%CI: 0.34-0.75; p = 0.001), and for MFS was 0.52 (95% CI: 0.35-0.77; p = 0.001) / 0.54 (95% CI: 0.36-0.81; p = 0.002). 93/260 (35.8%) pts have died (52/129 [40.3%] surveillance and 41/131 [31.3%] chemotherapy). Chemotherapy conferred a non-statistically significant 28% reduction in relative risk of death (HR = 0.72, 95% CI: 0.47-1.08; p = 0.11; adjusted HR = 0.79, 95% CI: 0.52-1.19; p = 0.26). 3 year OS was surveillance: 67% (95% CI: 58-74%; chemotherapy: 79% (71%-85%). There was no evidence of long-term toxicity associated with chemotherapy (Wilcoxon rank-sum test p-value for worst grade post-6 months = 0.32). Most common grade 2+ adverse events were hypertension (25/240 [10.4%]), lethargy (25/240 [10.4%]) and hearing loss (13/240 [5.4%]). There was no evidence of statistically or clinically relevant differences in QoL. 12 months after treatment (EORTC Q30 global health status mean difference 4.1 and 4.8 at 12 and 24 months respectively in favour of chemotherapy).

Conclusions:

With additional follow-up, the previously reported DFS benefit for chemotherapy was maintained with no detrimental long-term toxicity. No statistically significant improvement in OS was observed. Clinical trial information: NCT01993979

         

     

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【参考文献】

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作者简介

王欢，岳阳市一人民医院主任医师，医学博士，美国梅奥医学中心临床访问医生。

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会会员；学习联盟通讯员；国际尿石症联盟青年委员；湖南省前列腺疾病专业委员会学术委员；中国性学会基层泌尿男科分会委员；湖南省中医药和中西医结合学会性与泌尿生殖医学专业委员会委员；中国性学会妇幼保健男科分会委员；岳阳市内镜质量控制委员会委员；岳阳市泌尿外科专业委员会委员；岳阳市加速康复专业委员会学术委员。主持省级科研课题1项，参与省市级课题研究3项。以主要负责人获得湖南省科技进步奖三等奖一次，岳阳市科学技术进步一等奖一次；近年来以第一作者和通讯作者发表论文30余篇，SCI收录论文3篇； 实用新型专利1项。