常用抗毒蕈碱类药物托特罗定 | 神经源性下尿路功能障碍专栏 020

常用抗毒蕈碱类药物托特罗定

托特罗定也属于叔胺类化合物，可迅速吸收并经细胞色素酶P450（CYP2D6）大量代谢。最主要的活性代谢产物5-羟甲基托特罗定（5-hydroxymethyl metabolite, 5-HMT）具有与原形药物相似的药理学作用，而且是发挥治疗作用的主体。无论是托特罗定还是其代谢产物5-HMT，血浆半衰期均为2-3个小时，但是药效发挥的时间却远远长于通过药代动力学参数预测的时间。托特罗定经尿液排泄的比例小于1–2.4%，5-HMT约为5-14%。托特罗定脂溶性相对较低， 5-HMT更低，决定了其穿越血脑屏障并到达中枢神经系统的浓度有限，这也就解释了托特罗定相关认知功能损害发生率较低的原因。

目前上市的托特罗定包括了速释片（TOLT-IR；1或2mg；每日两次）以及缓释片（TOLT-ER；2或4mg；每日一次）两种剂型。而缓释片似乎较速释片在疗效及耐受性方面均有优势。

多个随机双盲安慰剂对照研究均已证实，托特罗定可明显减少OAB/DO患者（无论是特发性还是神经源性）的尿频及尿失禁次数。对比性RCT研究，例如OBJECT研究（Overactive Bladder: Judging Effective Control and Treatment）以及OPERA研究（Overactive Bladder：Performance of Extended Release Agents）均进一步肯定了此类药物的有效性。

速释型托特罗定片（TOLT-IR）治疗OAB的疗效确凿。2000年Chancellor等应用速释型托特罗定片治疗OAB、急迫性尿失禁的效果和耐受性进行了大型的随机、双盲、安慰剂对照的研究，1022名每周急迫性尿失禁发作次数≥5次、每日排尿次数≥8次的OAB患者随机分入托特罗定组和安慰剂组，托特罗定组(n=514例)给予速释型托特罗定片2mg、2次∕日，安慰剂组每日给予同样规格的安慰剂。观察结束后托特罗定组较安慰剂组显著改善了每周尿失禁发作次数、排尿频率、排尿量。经过12周的治疗后，托特罗定组61%的患者认为症状较入组前显著改善，托特罗定的总体耐受性良好，口干是最常见的副作用，托特罗定组和安慰剂组口干的发生率分别为30%和8%，绝大多数口干症状为轻到中度，只有不到2%的患者有严重口干症状。便秘的发生率在托特罗定组和安慰剂组分别为7%和4%，头痛的发生率在托特罗定组和安慰剂组分别为4%和5%，中枢神经系统副作用在托特罗定组和安慰剂组的发生率分别为3.9%和3.4%。该研究认为速释型托特罗定片2mg、2次∕日治疗OAB具有良好的疗效和耐受性。

Drutz等设计了一个随机、多中心研究对比了速释型托特罗定片、速释型奥昔布宁片治疗OAB的疗效和安全性。速释型托特罗定和速释型奥昔布宁在减少急迫性尿失禁次数、增加排尿量方面效果相当，奥昔布宁组口干的发生率为69%，托特罗定组口干的发生率为30%，安慰剂组为15%，大多数患者的口干症状比较轻微，中-重度口干在奥昔布宁组、托特罗定组、安慰剂组的发生率为44%、9%、7%，该研究最后认为速释型托特罗定和速释型奥昔布宁在治疗OAB方面疗效基本相当，但速释型托特罗定的口干发生率更低，这保证了长期应用速释型托特罗定治疗OAB的疗效和临床耐受性。

Harvey等应用Meta分析对比了速释型托特罗定和速释型奥昔布宁治疗OAB的疗效，一共4项研究纳入了Meta分析，该研究认为两种药物在减少排尿次数、改善尿频症状方面疗效相当，在增加排尿量方面速释型奥昔布宁略优于速释型托特罗定，但速释型托特罗定口干的发生率较速释型奥昔布宁低50%，速释型托特罗定因其较低的口干发生率具有更好的耐受性。

Van Kerrebroeck等设计了一个随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究对比了速释型托特罗定（2mg，2次∕日，n＝514）、缓释型托特罗定（4mg，1次∕日，n＝507）和安慰剂（n＝508）治疗OAB的疗效，该组81%的患者为女性，50%的患者有药物治疗史，各组之间均衡性良好。该研究认为和安慰剂组对比，速释型托特罗定、缓释型托特罗定在减少每周急迫性尿失禁次数、降低排尿次数、增加每次排尿量方面都有显著效果，和基线水平比较，尿失禁次数在缓释型托特罗定组、速释型托特罗定组、安慰剂组分别降低了71%、60%、33%。观察期间口干、便秘、头痛是最常见到并发症，速释型托特罗定组、缓释型托特罗定组、安慰剂组口干的发生率分别为30%、23%、8%。与速释型托特罗定相比，缓释型托特罗定将口干的风险降低了23%。绝大多数口干症状轻微，只有1.8%的患者有严重口干症状。该研究最后认为缓释型托特罗定（TOLT-ER）较速释型托特罗定（TOLT-IR）具有更好的疗效和临床耐受性。

Sussman等设计的ACET研究（ Antimuscarinic Clinical Effectiveness Trial ）对比了缓释型托特罗定和缓释型奥昔布宁治疗OAB的疗效和安全性。1289位患者被分配入缓释型托特罗定2mg组（2mg，1∕日，n＝333）、缓释型托特罗定4mg组（4mg，1∕日，n＝336）、缓释型奥昔布宁5mg组（5mg，1∕日，n＝313）、缓释型奥昔布宁10mg组（10mg，1∕日，n＝307）。缓释型托特罗定4mg组膀胱功能的改善情况明显超过其余3组，缓释型托特罗定2mg或4mg组口干的发生率明显低于缓释型奥昔布宁5mg或10mg组。缓释型奥昔布宁10mg组有13%的患者因口干等副作用退出试验，缓释型托特罗定4mg组仅有6%的患者退出试验。

Diokno等设计的OPERA研究（Overactive Bladder: Performance of Extended Release Agents）对比了缓释型托特罗定和缓释型奥昔布宁治疗OAB的疗效和安全性。790位每周发作急迫性尿失禁21～60次不等的女性OAB患者被分配到缓释型托特罗定组（TOLT-ER 4mg，1次∕日）或缓释型奥昔布宁组（oxybutynin-ER 10mg，1次∕日），结果显示两种药物在减少每周急迫性尿失禁和总尿失禁发作次数方面疗效相当，减少尿频方面缓释型奥昔布宁组略优于缓释型托特罗定组，但缓释型奥昔布宁组口干的发生率（29.7%）明显高于缓释型托特罗定组（22.3%），绝大多数口干症状轻微不影响日常生活无需特殊干预。其它的并发症如便秘、头痛、头晕、嗜睡、失眠、抑郁的发生率两组基本相当。

Kreder等对长期应用缓释型托特罗定4mg治疗OAB的疗效、安全性和耐受性进行了研究。该组75%的患者完成了为期1年的缓释型托特罗定4mg治疗，口干是最常见的副作用，长期应用1年口干的发生率为12.9%，绝大多数症状轻微。该研究认为长期应用缓释型托特罗定治疗OAB安全、有效。Rackley的研究小组对应用托特罗定治疗OAB相关的夜尿症状进行了研究，患者被要求睡前4小时以内服用4mg缓释型托特罗定，该研究结果提示缓释型托特罗定减少了夜尿次数，特别是OAB相关的排尿次数。

Watanabe及其团队通过尿动力学检查结果评估了TOLT-ER 4 mg/天在治疗NDO合并/或单独低顺应性膀胱患者的有效性。研究共纳入了46名患者（男性25名，女性21名，平均年龄57.6 ± 20.7岁），其中NDO患者39名，合并或是单独存在低顺应性膀胱的患者7名，进行了周期为12周的单臂研究。作者发现膀胱初感觉时的膀胱容积以及最大膀胱测压容积在治疗后均明显增加，分别平均增加36.8ml及82ml，低顺应性膀胱患者的膀胱顺应性亦在治疗后明显增加。OABSS（OAB症状评分），ICIQ简表评分（国际尿失禁咨询委员会问卷简表），排尿次数（24小时或昼夜），夜尿次数，24小时尿急发作次数，24小时尿失禁次数及漏尿量均在治疗后明显下降，而平均及最大尿量则明显增加。

在一系列RCT研究中，托特罗定有效性及耐受性的不同方面都已被深入研究。最常见的不良反应是口干以及便秘。托特罗定相关CNS的不良事件发生率非常之低，几乎与安慰剂相同。重要的是，关于托特罗定对QTc间期（心率校正后QT间期）是否存在影响的疑问已通过一项交叉设计试验被证实。在该项试验中，患者被要求服用治疗剂量（2mg/次，每日两次）以及超治疗剂量的托特罗定（4mg/次，每日两次），莫西沙星（400mg/次，每日一次）以及安慰剂。在服用托特罗定的受试者中，未出现QTc间期的绝对值超过具有临床意义的500毫秒，或是延长超过基线值60毫秒的情况。基于以上结果可得出结论，托特罗定对患者的QT间期没有明显具有临床意义的影响。