下尿路专栏 | 膀胱灯光照射系统治疗下尿路症状—尿失禁产品及装备系列介绍（22）
作者：江海红&张晨
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下尿路症状分为储尿期症状（如尿频、尿急、尿失禁）、排尿期症状（如排尿困难、排尿踌躇）、排尿后症状（如尿不尽），以及其他膀胱相关症状（如膀胱疼痛等）。下尿路症状的原因多种多样，包括男性的前列腺疾病和其他下尿路疾病、以及涉及神经和系统代谢等疾病，其中常见病理生理学机制包括良性前列腺增生、膀胱过度活动症、膀胱活动低下症和神经源性膀胱。面对多因素所导致的下尿路症状，患者可选择观察等待（不治疗）、保守治疗、药物治疗、手术治疗以及其他治疗等干预过程。对于手术治疗，随着生物电子医学快速发展，利用刺激外周神经来治疗下尿路症状成为一种可选择的方式，例如我们临床现有的骶神经调控技术对膀胱过度活动症、急迫性尿失禁以及神经源性膀胱的治疗。与此同时，尽管植入设备不断的创新改进，但应用中仍然遇到一些问题，如疼痛、炎症等并发症。除此之外，现有的神经刺激器往往是以刺激神经丛为主，缺乏精准的组织器官特异性。
面对这种情况，（诞生）一种生物光的光遗传学原理的植入物，目标主要用于治疗包括膀胱过度活动症为代表的下尿路疾病，今天我们来介绍一款该系统。
（1）一个软性的、高精准度的生物物理系统，可以持续监测膀胱功能状态；
（2）一个利用微发光的二极管光学刺激器，可激活视蛋白；
（3）一个数据处理器和控制模块，可以在膀胱出现异常时实时通过算法给出精确的处理信息。
首先，将搭载有遗传有效载荷的单纯疱疹病毒(HSV)载体直接注射到膀胱壁中，该载体在膀胱壁中表达抑制性视蛋白。由于单纯疱疹病毒具有感觉神经元趋向性，所以该病毒载体会自动趋向于膀胱壁内的感觉神经元并持续稳定的表达该抑制性视蛋白。小鼠实验中病毒载体注射7天后，可以在膀胱壁外周神经末梢以及背根神经节胞体中检测到该视蛋白的稳定表达。
改造后的单纯疱疹病毒工具注射后并不会显著改变膀胱的特性，不会导致炎症反应发生。实验表明，使用530nm光束时该视蛋白可开放离子通道超极化，表现出降低神经元的兴奋性，说明单纯疱疹病毒载体可以将抑制性视蛋白转染到膀胱感觉神经元中，同样，对大鼠或人的神经元中表达的该抑制性视蛋白，它的激活可降低神经元兴奋性。从而可使过度激活或过度敏感的膀胱重新“冷静”下来，缓解患者膀胱储尿问题以及伴随的各类下尿路症状问题。
首先，膀胱壁内注射单纯疱疹病毒从而达到在感觉神经元附近稳定表达该视蛋白为预置前提条件。其次，用一个软性的低系数的材料来包裹并检测膀胱的排空情况。如果监测系统发现膀胱在未达到充分充盈的情况下就发生排空，该数据就会激活置于皮下的微处理电子系统，该电子系统激活放在膀胱处的发光二极管，发出530nm光束后激活预先表达的该抑制性视蛋白，后者抑制膀胱内周围神经元兴奋性，缓解膀胱逼尿肌过度活动，从而提高膀胱储尿能力。值得一提的是本闭环系统设置，对患者干预是间断而非持续的，只有患者膀胱发生过度活动时该装置才被激活，而在患者膀胱活动正常时，并不产生干预效应，从而给患者一个更接近生理状态下调节系统。
膀胱灯光照射系统对于治疗膀胱过度活动症有哪些新颖优势？
1、不与神经直接接触：传统的神经电刺激方法主要是将电极与神经相耦合达到调控的目的，膀胱灯光照射系统使用光这一介质，不需要直接与神经接触，减少与神经相关的短期以及长期并发症。
2、柔性包裹：膀胱灯光照射系统拥有自己独特的监测方法，利用低系数的软性材料包裹膀胱，从而对膀胱容量大小可获得较敏感的数据监测。
3、组织特异性：相较于神经电刺激对于某一神经丛刺激，膀胱灯光照射系统将注意力放在了膀胱上，对于主要由膀胱病变引起症状患者有着更高的特异性和适应性。
视蛋白：生理上，视蛋白分布广泛，除熟知的存在于人体眼球内的视觉蛋白外，还有来自于古细菌、细菌、真菌等非动物视蛋白。而该装置就是利用来源于细菌的视蛋白来实现神经调控。这种抑制性视蛋白并不是一种通道而是一个泵，每接受一个光子，就会往细胞外泵出一个质子，从而实现细胞内的超极化，进而抑制被转染的感觉神经元动作电位的生成。同时，随着光遗传学的不断变革发展，这种传统抑制性视蛋白也在不断被改进，斯坦福教授Deisseroth，在兴奋性视蛋白机制的启发下，将抑制性视蛋白改造为被激活时通道内充满正电荷氨基酸，从而使膜外的阴离子进入膜内，产生超极化。
装备应用进展：目前该装备的应用仍处于临床前实验阶段，同时，光遗传学闭环控制系统表现出的强大治疗潜力已经引起了国内外专家的广泛关注，并积极的运用在肌肉、关节等涉及周围神经的疾病，我们期待有更多的实验数据来提供有力的证据，进一步的指导临床应用，本专栏也将持续关注该装备的进展。总的来说，本文报道的膀胱灯光照射系统代表了一类新技术治疗途径，这种技术通过模仿生理性反馈控制系统，利用生物物理传感器和用于光照刺激的近端光源的组合，来协调操作闭环调节方式治疗外周器官功能紊乱。有相关研究证据表明，使用病毒载体表达的视蛋白作为外周神经系统神经调节剂，可以有效地调节自由活动动物的膀胱功能。
同时，目前的实验有效性数据仍停在临床前实验阶段的动物模型上，该系统也只是利用光遗传学理论进行下尿路症状治疗的一个工具，我们相信以光遗传学理论为基础，治疗下尿路症状的装备会不断创新变革，也期待进一步的研究结果和报告，为下尿路疾病的诊治提供一个安全、可靠的治疗手段。
备注：1.专栏文章主旨介绍下尿路疾病相关进展，促进同行交流与知识普及，提高大众对疾病的认识，文章作者无他方利益冲突；2. 除特别说明以外，文章均为原创内容，对引用文字和图片均配有出处说明，如有侵权请及时联系我们删除。
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-专家简介-
·温州医科大学附属第一医院泌尿外科教授
·留学生博士研究生导师
从事泌尿外科工作20余年，主攻下尿路与盆底疾病。第三军医大学临床医学专业毕业，西南医院全军泌尿外科研究所硕士与博士，美国Cleveland Clinic, Glickman Urological & Kidney Institute博士后。曾获2008美国尿控生殖重建学会(SUFU)年度论文特等奖、2010美国泌尿学会(AUA)基金会青年PI、《AUA News》专题报道(Jun 2016)。担任国家与省级泌尿与妇产医学会及医师协会委员等学术任职10余项次，主要包括中华预防医学会盆底功能障碍防治专委会委员、中国医师协会神经调控专委会泌尿及脏器功能学组委员、中华医学会泌尿外科学分会(CUA)尿控学组委员等任职。
声明：本内容仅代表嘉宾观点，不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！
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