晚期尿路上皮癌：确立精准治疗原则 锁定适宜患病人群
编者按
随着科技进步，医药研发已经发生了突破性进展，尿路上皮癌靶向治疗元年已经到来，为帮助广大泌尿外科医生了解靶向治疗相关资讯信息，提升肿瘤诊疗能力，自2021年8月起，由荣昌生物联合泌尿外科医生学习联盟共同推出“爱 · D声——系列推文”活动。欢迎大家积极关注！
根治性膀胱切除术+尿流改道是肌层浸润性膀胱癌最有效的治疗手段。以达芬奇机器人作为代表的微创技术在膀胱癌根治性切除方面具有创伤小、康复快的优势，但由于完全腔内进行尿液转流手术时间较长，且费用较高，其临床应用受到限制[2]。在并发症与控瘤效果方面，腔镜下手术与开腹手术相当[3]。在尿流改道方面，肠道原位新膀胱仍以应用回肠为主，少数应用结肠或回结肠。尽管成功的原位新膀胱术具有明显优势，但该方法操作复杂、术后并发症多，临床实际应用受限[4]。总的来说，目前回肠导管术占全部肠道尿路改道术的80%左右，少数则做输尿管与乙状结肠吻合，利用肛门括约肌控尿的可控性尿流改道[5]。
目前，关于根治术中是否清扫淋巴结及清扫淋巴结是否能改善患者预后仍存在一定争议。近年来，大样本的回顾性分析研究结果发现，根治术中清扫淋巴结可改善患者预后，为术后辅助治疗提供指导意见，但扩大淋巴结清扫对改善患者预后意义尚存争论[6,7]。
膀胱尿路上皮癌对化疗中度敏感，临床总有效率在70%左右[8]。Bhutada等[9]研究发现，新辅助化疗可有效改善术后患者远期生存率。分层分析发现新辅助化疗主要使局部晚期的膀胱癌（T3/T4或区域淋巴结阳性）患者获益。由于术前分期的局限性，部分患者对化疗不敏感，担心新辅助化疗会导致患者错过最佳治疗时期，以及担心化疗副作用对手术结果造成影响，导致新辅助化疗在临床上无法普及。术后辅助化疗主要是针对术后病理分期为局部晚期或切缘阳性的患者，目前在临床应用程组件增高的趋势[10]。Teruo I等[11]研究结果表明，术后辅助化疗可改善患者预后。但术后辅助化疗缺乏前瞻性随机对照研究的证据支持，因此对其确切疗效存在质疑。由于腹腔镜下根治性膀胱切除+尿流改道手术复杂、术后并发发生率高，有关术后辅助化疗的前瞻性随机对照临床研究难度非常之大，入组患者非常难，部分设计良好的多中心研究在施行多年后无法完成入组患者而终止，许多已入组的病例因术后并发症无法按研究方案的要求进行辅助化疗，导致疗效无法判断[12]。
尿路上皮癌属于具有广泛突变谱的恶性肿瘤，其可能会在免疫治疗中受益。基于肿瘤免疫学研究数据，截止目前，几种免疫检查点抑制剂已成功应用于临床，如PD1单克隆抗体、PD-L1单克隆抗体和细胞毒T淋巴相关蛋白4抑制剂。Pembrolizumab（PD-1单抗）、Nivolumab（PD-1单抗）及Avelumab（PD-L1单抗）已获得美国食品和药品监督管理局批准，作为铂类化疗失败的进展期或远处转移尿路上皮癌患者的一线或二线治疗药物[13]，国外多项关于上述免疫检查点抑制剂治疗铂类难治性进展期或远处转移尿路上皮癌患者的Ⅲ期临床试验结果均提示其疗效显著，患者相关不良反应发生率低[14]。Pembrolizumab已被批准用于晚期膀胱癌不能耐受铂类化疗的一线治疗的唯一用药，而对于膀胱癌的二线治疗，其他2种药物均可选择。我国国家药品监督管理局基于BGB A317 204的II期研究的结果批准替雷利珠单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的二线治疗，同时替雷利珠单抗晚期一线联合化疗的III期临床试验正在开展。由于免疫检查点抑制剂在治疗尿路上皮癌患者中表现出了临床有效性和安全性，为进一步增强免疫检查点抑制剂治疗膀胱尿路上皮癌的疗效和提供更加有效的阻断途径，目前几项PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗治疗尿路上皮癌的试验正在进行中（图2）。
图2. 晚期尿路上皮癌现有治疗方案及其疗效
近些年，随着针对膀胱肿瘤分子和细胞水平发病机制研究的深入，越来越多的治疗分子靶点被发现，主要包括抗血管生成药物、成纤维细胞生长因子受体抑制剂、人类表皮生长因子家族受体抑制剂以及MET信号通路抑制剂等，其中FGFR3的突变频率在膀胱癌中最高，被认为是最有前景的分子预测标志物之一。2019年4月获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准上市的厄达替尼（FGFR的选择性酪氨酸激酶抑制剂），适用于治疗有FGFR3或FGFR2基因突变的含铂化疗期间或之后进展的局部晚期或转移性膀胱癌患者，成为首款针对转移性尿路上皮癌的靶向疗法，来自Ⅱ期BLC2001研究的结果显示，厄达替尼用于至少一线化疗失败后的晚期尿路上皮癌患者，客观缓解率（ORR）达40%，中位反应持续时间（DoR）为5.6个月。在既往接受CPI治疗的21例患者中ORR高达59%。中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月，中位总生存期（mOS）为11.3个月。OS亚组分析结果显示：UTUCvs下尿路：13.8个月vs10.3个月，未接受过治疗vs接受过治疗：20.8个月vs10.6个月[15]。值得注意的是，FGFR3高表达的膀胱尿路上皮癌多为lumina I型，往往低表达PD-L1蛋白，对免疫治疗的应答率仅为5%左右[16]。因此，靶向药物的出现给晚期膀胱尿路上皮癌的治疗提供了新的希望（图3）。
图3. 尿路上皮癌的药物治疗发展史
2019年12月，enfortumab vedotin（EV）获得美国FDA加速批准，用于治疗后线局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，尽管该药物目前在国内刚刚开始进行针对中国患者的临床研究，但也已纳入CSCO指南的三线治疗作为可选方案之一[17]。EV是一款First-in-class的抗体偶联药物，由尿路上皮癌表面常见分子Nectin-4的单克隆抗体和微管破坏剂MMAE组合而成。来自Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已经证实了该ADC在曾经接受过含铂化疗或PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效[18,19]。2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU 2021）公布了EV的Ⅲ期EV-301研究初步结果[20]，与标准化疗相比，EV显著延长了既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的OS和PFS，客观缓解率为40.6%，显著高于化疗组。
研究表明尿路上皮癌是继乳腺癌和胃癌后第三大HER2过表达的瘤种，提示HER2靶向治疗在尿路上皮癌中的潜力[21]。2020年9月，由荣昌生物自主研发的ADC新药维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin，商品名：爱地希）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）审批，在美国直接进行Ⅱ期临床试验，适应证为HER2阳性的局部晚期或转移性尿路上皮癌。维迪西妥单抗是我国第一个进入临床研究的ADC，选择荣昌生物自主研发的全新抗体，以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点，能精准识别HER2有表达的肿瘤细胞并与之结合，穿透细胞膜进入其内部，释放强效毒素分子从而杀死癌细胞。作用机制包括经典的靶向+细胞毒作用，还具有旁路杀伤作用[22]（图4）。2019年ASCO年会上公布了维迪西妥单抗C005研究，结果显示该药物治疗mUC疗效数据优异，疾病总体控制率可高达90%，客观缓解率高达51%（图5）。这一试验结果超越了晚期尿路上皮癌既有治疗药物的疗效，填补国内外空白，在全球尿路上皮癌精准治疗领域，具有里程碑意义。基于该项临床研究，美国FDA、中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）先后授予维迪西妥单抗 “突破性疗法认定”。在尿路上皮癌的抗HER2治疗上，中国新药和临床学者的研究成果走在了世界前列。
图4. HER2-ADC的作用机制
图5. ADC治疗mUC研究结果汇总
由于免疫治疗对尿路上皮癌不同分子分型的亚组存在差异疗效，部分患者可能PD-1/PD-L1抑制剂响应较低。分子分型中Luminal乳头状的患者FGFR3突变的比例高，是FGFR3抑制剂的理想治疗人群。在靶向治疗有效时，其介导肿瘤细胞杀伤可造成抗原释放增加，从而提升肿瘤对免疫治疗的响应。厄达替尼（ERDA）联合Cetrelimab（CET）治疗FGFR选择性突变晚期尿路上皮癌的Ⅰb期NORSE研究结果提示，FGFR抑制剂联合ICI显示出积极的临床疗效：ERDA联合CET的整体ORR达50%，疾病控制率（DCR）达93.8%[23]（图6）。
图6. FGFR3抑制剂联合免疫治疗的前期结果
目前ADC药物联合ICI的研究正处于探索中，初步研究结果令人惊喜。针对晚期一线顺铂不耐受转移性尿路上皮癌患者的EV103研究，enfortumab vedotin联合ICI初显成效。研究结果提示，经研究者评估的ORR为73.3%，DCR达93.3%，伴有肝转移的患者ORR也达到了53.3%。enfortumab vedotin联合ICI 在一线不适合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中显示了良好抗肿瘤活性，无论是否肝转移的患者均显示出较高的ORR、DCR[24]。ADC药物与ICI的联合产生了积极的协同作用（图7）。
图7. EV联合免疫治疗的机制基础
维迪西妥单抗的C014研究是一项由北京大学肿瘤医院郭军教授开展的研究者发起的Ⅰb/Ⅱ期研究[25]，旨在探索维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在局部晚期或转移性UC患者中的抗肿瘤活性和安全性，数据截止2021年4月28日，共纳入19例患者，在17例至少接受过一次疗效评估的患者中，RC48联合特瑞普利珠单抗治疗的ORR高达94.1%（16/17），亚组分析结果显示，不论治疗线数、HER2和PD-L1表达状态，联合方案均取得非常优异的疗效。尤其对于一线接受维迪西妥单抗联合特瑞普利珠单抗治疗的10例患者，ORR达到100%。联合方案起效迅速，88.2%的患者在首次评估时（8±1周）观察到治疗应答（图8）。
图8. 维迪西妥单抗C014研究 肿瘤疗效评估瀑布图
精准医学从概念走向临床实践，离不开精准药物的成功研发以及临床研究的不断助力。在尿路上皮癌治疗领域，靶向药物和抗体偶联药物的发展为精准治疗打下基础。期待不久的将来，随着更多更新的药物和生物标记物的发展，尿路上皮癌逐步进入了以精准治疗为基石的新探索时代。
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编辑：王靖
审核：曹林