病例分享：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗晚期mRCC，病灶体积大幅缩小

作者：学习联盟 2021-01-11 浏览 17

本期将分享一例一线采取靶向药物单药治疗后复发转移肾癌患者，后续换用替雷利珠单抗联合靶向药物后，所有转移病灶体积显著缩小的病例，疗效评估达到good PR。目前患者持续治疗中，耐受良好。

陈展洪

中山大学附属第三医院肿瘤内科，副主任医师、医学博士，硕士研究生导师。

广东省医学会肿瘤学分会生物标志学组副组长；广东省抗癌协会大肠癌专委会青委会常务委员；广东省基层医药学会肿瘤多学科综合诊治专委会肝癌学组副主任委员；广东省临床医学学会肝癌与肝转移瘤专委会常务委员；广州抗癌协会靶向治疗专业委员会委员兼秘书；广东省基层医药学会肺癌专委会常务委员；广东省健康管理学会胸部肿瘤及肺结节专委会常务委员；中国南方肿瘤临床研究协会青年委员会委员；广东省医学会肿瘤内科学会青年委员会委员；广东省临床医学会肿瘤学专业委员会委员。

2018年中国临床肿瘤学会35 under 35最具潜力青年肿瘤医生，2019年中国临床肿瘤学会扬帆结直肠癌多学科诊疗大赛亚军团队成员，2019年中国临床肿瘤学会消化道肿瘤免疫治疗菁英大赛冠军，2020年中国临床肿瘤学会胃癌多学科诊疗大赛季军团队成员。

具有扎实的内科学及肿瘤内科学基础，熟练掌握肿瘤科常见病及多发病的诊治及进展，主要研究方向为肝癌、肠癌、胃癌、食管癌及肺癌等的内科治疗。在Theranostics、JECCR及Frontiers in oncology等杂志发表SCI论著10余篇，他引次数698次，H指数14，发表ASCO、ASCO GI、IDDF及MASCC/ISOO 摘要/壁报16篇。主持广东省自然科学基金1项，参与多项广东省自然科学基金项目、广东省科技计划项目、广州市科技计划项目等多项课题。

基本情况

一般资料：患者男性，45岁

主诉：乏力伴低热、干咳4月

既往史：2型糖尿病半年余；吸烟史20余年，已戒烟半年；间断饮酒史20余年

影像学检查与治疗：

✓ 2019-10月外院检查胸部CT示：左肺上叶微小结节影。腹部超声示：胆囊多发息肉，外院考虑细菌性肺炎可能，予以抗感染治疗，效果欠佳

✓ 2019-12-31因“发热伴肝功能异常”求诊我院感染科，收住院

· 入院后每日下午有畏寒发热，体温波动在36.4-38.3°

· 实验室检查：

血常规：WBC11.33*109/L HGB 79 g/L 生化：ALB：24.9g/L GGT：175 U/L ALP：403 U/L

凝血四项：PT：17.1 sec，APTT:71. sec, 纤维蛋白原浓度：7.84 g/L（明显异常）

✓ 2020-01-09行CTU：

· 左肾恶性肿瘤巨大肿块（7.4cm*7.4cm*8.8cm），侵犯周围脂肪囊，伴肾静脉癌栓形成，左肾周、腹膜后多个淋巴结转移可能；

· 左侧肾上腺结节灶，不除外转移瘤可能；

· 右肾小囊肿；胆囊结石。

✓ 2020-01-10中腹部MR及增强：

· 左肾下极巨大占位性病灶，考虑左肾透明细胞癌，并左肾静脉癌栓形成，左肾周、腹膜后多发淋巴结肿大，少量腹水；

· 左侧肾上腺略增粗，请随访；

· 右肾小囊肿；脾内多发小囊肿，胆囊结石。

✓ 肿瘤内科会诊：患者目前考虑肾细胞癌合并转移可能性大，目前副肿瘤综合征明显，合并发热、凝血功能异常等，建议泌尿外科行手术减瘤，改善副肿瘤综合征，同时可以明确病理性质，术后病情稳定后再转肿瘤内科药物治疗

✓ 2020-1-16至我院泌尿外科全麻下行腹腔镜辅助巨大左肾癌减瘤术+肾静脉癌栓取出+腹膜后淋巴结清扫+左肾上腺切除+肾周粘连松解术。术后病理：肾透明细胞癌伴局灶坏死及肉瘤样变（WHO/ISUP核分级：4级），肾窦脂肪见癌浸润；肾静脉内见癌栓形成，未见神经侵犯；肾被膜未见突破；肾门脂肪内查见淋巴结5枚，均未见转移癌；输尿管粘膜慢性炎，“输尿管断端”未见癌

· 术后体温恢复正常，术后复查实验室指标（术后1周）：

血常规：WBC 7.54*10⁹ /L HGB 90 g/L 生化：ALB 36.2 g/L

凝血四项：PT 14.4 sec，APTT 50.5 sec，纤维蛋白原浓度：4.86 g/L

✓ 减瘤术后服用舒尼替尼进行治疗，2020年5月出现咳嗽加重、骨痛加重；头晕

✓ 2020-5-21胸部CT（术后4月余）：

· 双肺多发实性结节，部分伴空洞形成，较前明显增多、增大，转移瘤可能性大；

· 双侧锁骨上窝、纵膈、肺门多发肿大淋巴结，部分较前增大，考虑转移。

✓ 2020-5-31诉腰痛明显，查骨扫描示：

· 腰2椎体及双侧椎弓根骨质破坏代谢降低，周围代谢增高，考虑转移瘤合并病理性骨折可能性大，侵犯椎管；

· 骶1椎体局部代谢活跃；

· 头颅CT示：右侧额叶转移瘤；左顶叶低密度灶，高度怀疑转移瘤

实验室检查：

✓ 免疫组化结果：CK（+），Vimt（+），EmA（+），CK7（-），CD10（部分+），Pax8（+），CA-IX（+），P504S（部分+），CD117（-），P63（-），Ki-67（约30%+），TFE3（-）

临床诊断：肾透明细胞癌减瘤术后肺转移、骨转移、脑转移

治疗经过

一、患者于2020-6-1开始接受替雷利珠单抗200mg Q3W+阿昔替尼5mg bid治疗

二、2020.7.7日胸部CT复查示：双肺多发实性结节，较前减少，部分较前缩小

替雷利珠单抗治疗后肺部病灶变化情况（左侧7.7日治疗后，右侧5.21日治疗前）

三、第二个治疗周期时，患者无明显诱因出现发热，最高39.3℃，伴头痛、头晕、短暂昏迷，有恶心、呕吐。头颅CT示：右侧额叶转移瘤，较前稍增大，周围脑水肿；原左顶叶低密度灶现未见显示；轻度大脑镰下疝。予舒普深3g q12h抗感染、甲强龙80mg qd d1-3 40mg qd d4-7及脱水降颅压等治疗后症状好转。

持续用药治疗后，脑转移病灶变化情况：

✓ 6月5日用药前：病灶大小约21mm*16mm

✓ 8月7日用完第4周期复查：病灶大小约10mm*13mm

✓ 10月12日用完第7周期时复查：病灶大小约10mm*8mm

替雷利珠单抗治疗后脑部病灶变化情况（左侧10.12日，右侧7.16日）

四、治疗期间安全性情况：

✓ 第2个疗程后出现irAE 肺炎 2级，轻度脑疝：

· 予舒普深3g q12h抗感染、丙球、甲强龙80mg qd d1-3 40mg qd d4-7及脱水降颅压等治疗后，患者脑水肿和肺炎有好转，肺炎无反复。

病例总结

本例为晚期肾癌患者，减瘤术后采取靶向药物舒尼替尼治疗后出现多处转移。靶向药物，如舒尼替尼已在我国上市十余年，广泛用于肾癌一线及二线治疗¹。近年来，随着肿瘤免疫理论的成熟及免疫检查点抑制剂的研发和临床应用，免疫治疗也走向肾癌等多种肿瘤治疗。

目前，美国最新NCCN指南推荐免疫检查点抑制剂联合靶向药物作为肾癌的一线治疗方案。本例患者一线采取了靶向药物单药治疗后发生癌转移，二线采取免疫治疗联合靶向药物，抗肿瘤疗效有了显著改善，影像学复查显示转移病灶体积均大幅缩小。这与既往报道的免疫检查点抑制剂联合靶向制剂治疗肾癌患者的研究结果一致，显示了免疫治疗在肾癌应用中的优势。

同时，免疫治疗期间的安全性问题一直备受关注。免疫治疗相关不良事件（irAEs）与化疗相比，具有不同的作用机制和不良事件谱，但发生率通常低于化疗，耐受性更好^2.3。本例患者治疗过程中出现肺炎和轻度脑疝，经过对症治疗等措施，症状大幅缓解无反复，患者持续治疗。

免疫检查点抑制剂已切实走进临床，造福患者。我国自主研发的替雷利珠单抗已于今年4月9日正式获批尿路上皮癌适应症，成为目前国内首个获批UC适应症的PD-1单抗，后续随着替雷利珠单抗在肾癌中研究的进展和数据发表，将为患者带来新希望！

专家点评

狄金明

中山大学附属第三医院泌尿外科二区主任，主任医师，医学博士，博士研究生导师。

广东省基层医药学会微创泌尿肿瘤学专委会主任委员；广东省医学会泌尿外科分会激光学组副组长；广东省泌尿生殖协会肿瘤学分会副主任委员；广东省泌尿生殖协会男性病学分会副主任委员；广东省基层医药学会下尿路疾病专委会副主任委员；《中华泌尿外科杂志》通讯编委；《中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）》编辑部副主任、常务编委；国家自然科学基金一审评委；主持国家自然科学基金面上项目1项；以第一或通讯作者发表SCI文章9篇；获2011年度广东省科学技术进步一等奖（B15-0-1-02-R08）。

肾细胞癌作为常见的泌尿肿瘤之一，在细胞因子时代IFN-α和IL-2广泛用于RCC治疗，但目前多用于选择性肾癌患者。靶向制剂，TKIs及抗VEGF抗体等目前广泛用于肾癌一线及二线治疗¹。而随着免疫机制的深入研究和新的作用靶点的发现，肾癌的治疗如今也走向免疫治疗新阶段。

作为泌尿系肿瘤，肾癌和膀胱癌患者接受免疫治疗均有较好的抗肿瘤疗效，但免疫检查点抑制剂在二者中发挥作用的病理基础等不同。与UC相比，RCC非同义单核苷酸突变频率相对更低，这一点区别于大部分对免疫治疗应答的具有高突变负荷的恶性肿瘤。一项来自癌症基因组图谱计划的大型队列研究显示RCC的插入和缺失突变比例最高。与单一体细胞突变的肿瘤相比，RCC的这一突变特征可带来更多的——约3倍新抗原，潜在解释了RCC对PD-1/PD-L1抑制剂治疗应答的机制^4.5。

Javelin Renal研究显示接受Avelumab+阿昔替尼 vs. Sunitinib治疗的患者，ORR更高（51.4% vs. 25.7%）,PFS更长（13.8个月 vs. 8.4个月），OS更长（11.6个月 vs. 10.7个月）；Keynote 426研究显示pembrolizumab+阿昔替尼 vs. Sunitinib治疗的患者，ORR分别为59.3%和35.7%，PFS分别为15.1个月和11.1个月⁶，这些已发表研究数据充分显示免疫治疗联合靶向制剂在肾癌中的使用优势。目前，FDA已批准免疫检查点抑制剂用于RCC治疗⁷。

本例病例中，患者为晚期转移肾癌，晚期肾癌与其他晚期实体瘤不太一样，转移肾癌(mRCC)传统的治疗方案是首先接受减瘤性肾切除术(CN)，再辅以全身性分子靶向治疗，该治疗方案被认为可减轻症状并延长生存期，该获益早在细胞因子时代就已得到证实。Hanna等⁸使用美国国家肿瘤数据库分析15390 例接受靶向治疗的 mRCC 患者的资料，发现接受 CN的患者mOS明显优于不接受CN的患者。但2018年6月ASCO 年会上公布 CARMENA 研究⁹结果得出单用舒尼替尼治疗的疗效不劣于接受CN 后序贯使用舒尼替尼的结论，这使得 CN 的价值受到质疑。随着靶向药物等治疗效果不断提升，CN在mRCC治疗中的价值需要前瞻性随机对照研究来进一步验证。当然，对因肾脏原发肿瘤导致难以控制的凝血功能障碍、血尿、腰痛、副瘤综合征等症状的患者实施CN，主要目的是为了改善患者生活质量、获取病理、并降低肿瘤负荷，为系统性治疗做准备¹⁰。本例患者初诊时持续发热、凝血功能极度异常、贫血伴明显的副肿瘤综合征，先行减瘤手术有效地改善了患者全身情况，有助于后续全身治疗方案进行。

患者接受替雷利珠单抗联合阿昔替尼治疗，抗肿瘤疗效显著：肺转移病灶较治疗前大幅缩小；脑转移病灶从最初的21mm*16mm缩小至10mm*8mm。治疗期间发生脑水肿和肺炎相关不良事件，对症治疗后症状缓解，无反复。目前患者持续接受该治疗方案。

替雷利珠单抗为我国百济神州自主研发的PD-1单抗，具有独特的作用机制，今年4月我国CFDA已批准替雷利珠单抗用于治疗既往经治疗尿路上皮癌患者，成为国内首个获批该适应症的PD-1单抗。替雷利珠单抗治疗泌尿系肿瘤的相关研究和探索也在持续进行中，相信不久的将来将为更多泌尿系肿瘤患者带来治疗曙光，改善预后，提高生存期！

*本项目由百济神州(上海)生物医药技术有限公司支持

参考文献：

1. NCCN Kidney cancer. Version 1.2021 — July 15, 2020.

2. N Engl J Med. 2017 March 16;376(11): 1015-1026.

3. Lancet. 2018 Feb 24;391(10122):748-757.

4. Blocking PD-1/PD-L1 in Genitourinary Malignancies To Immunity and Beyond. Cancer J 2018;24: 20–30.

5.Insertion-and-deletion-derived tumour-specific neoantigens and the immunogenic phenotype: a pan-cancer analysis. Lancet Oncol 2017; 18:1009–21.

6. Adv Exp Med Biol. 2020;1244:107-147.

7. International Journal of Urology (2019) 26, 326-333.

8. Survival analyses of patients with metastatic renal cancer treated with targeted therapy with or without cytoreductive nephrectomy: a national cancer data base study. J Clin Oncol, 2016, 34(27): 3267-3275.

9. Sunitinib alone or after nephrectomy in metastatic renal-cell carcinoma.N Engl J Med,2018, 379(5): 417-427

10. Cytoreductive nephrectomy: assessing the generalizability of the carmena trial to real-world national cancer data base cases.Eur Urol, 2019, 75(2): 352-353.

编辑：张越然

审核：王欣

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