SUI病因可归类为两种：1.支撑组织薄弱，尿道高摆动活动度；2.固有括约肌缺陷（intrinsic sphincter deficiency, ISD）。SUI治疗包括盆底肌训练、生物反馈、电刺激及药物治疗等，当这些治疗无效时，可选择吊带、尿道填充剂等手术治疗。这些侵入性手段虽然有效，但仅作为对症治疗，并会引起一些并发症。近些年来，干细胞及其分泌物在关于SUI的动物实验及临床试验中得到大量应用，有效性和安全性也得到了一定程度上的验证。具体的作用靶点及作用机制在不同的研究中不尽相同。本系列通过整理目前国内外关于干细胞及其分泌物疗法在SUI中的临床前研究及临床研究，对不同种类干细胞治疗SUI疗效及潜在的作用机制作简要介绍。
干细胞是不成熟的组织前体细胞，具有自我更新，形成克隆细胞群体并分化为多个细胞系的能力。它们是由具有三个决定性特征的细胞组成的独特群体：
① 自我更新的能力；
② 多向分化潜能，或分化成许多不同细胞类型的能力；
③ 克隆原性，或形成来自单个干细胞的克隆细胞群体的能力。
这些独特的分化和自我更新能力赋予了这些细胞在多种组织类型中恢复功能的潜力。目前干细胞可分为三大类（如下图所示）：
（一)来源于早期胚胎的胚胎干细胞（ Embryonic stem cells, ESCs ）；
（二)诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cells，iPSCs ）；
（三)包括造血干细胞，神经干细胞和间充质干细胞（Mesenchymal stem cell, MSCs）在内的成体干细胞（Adult stem cells, ASCs）。
间充质干细胞在细胞治疗的应用中尤为广泛，本文也将着重介绍。它们的来源有骨髓，脂肪组织，脐带，尿液，皮肤，肺，滑膜，牙髓，鼻粘膜，母乳，头皮组织，肌肉，骨膜，角膜缘，外周血，子宫内膜和经血，子宫颈，以及胎儿/新生儿组织。国际细胞治疗学会间充质和组织干细胞委员会于2006年确定了人类MSCs的最基本特征：
(A) 在标准培养条件下维持的塑性贴壁细胞；
(B) 表达CD105、CD73和CD90的表达，而不表达CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79a、或CD19和HLA-DR等表面分子；
(C) 体外具有分化成成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞的能力。
受损伤细胞释放的化学信号刺激，干细胞通过循环系统传递并定植于损伤部位（靶组织）称为归巢。干细胞的归巢过程类似于白细胞迁移：先通过趋化作用进行初始定位，再黏附在靶组织上的血管内皮细胞，最后穿过内皮到损伤位点。归巢被认为是干细胞表面的细胞因子受体或黏附分子与相应的配体相互作用的结果。如细胞因子SDF-1（基质衍生因子，也被称作CXCL12）可通过其受体CXCR4定向趋化干细胞至损伤部位。整合素和选择素也是具有这一作用的干细胞表面分子。Ruster发现MSCs表面的P-选择素介导了MSCs的结合和滚动，而整合素VLA-4则通过与血管内皮细胞上的VCAM-1结合介导迁移。在关于SUI与细胞归巢因子的研究中发现趋化因子配体7（CCL7，也被称作MCP-3） 及其受体趋化因子受体1（CCR1）在阴道扩张后的大鼠尿道及阴道壁中高表达。
在我们进一步研究中发现尿失禁动物模型，经过腹腔注射CCR1过表达的MSCs+尿道注射CCL7后，MSCs显著迁移至受损部位，且尿道功能学及组织学上显著改善。因此，尿道受损后释放的CCL7等因子是募集MSCs至损伤部位的重要因素。
干细胞具有分化为多种细胞类型的潜能，在体内特定环境的刺激下不仅可以分化为中胚层来源的细胞类型，还可以分化为外胚层及内胚层来源的细胞类型。一些细胞因子或生长因子可促进干细胞分化，如转化生长因子-β、血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子。
过去研究认为，当归巢至靶组织后，干细胞通过分化为多种细胞类型来发挥作用。大量关于SUI的研究也证实了干细胞可通过分化为多种尿道中的细胞来取代受损组织并促进其再生。Sun-Ouck Kim等人通过双侧阴部神经横断诱导大鼠SUI并尿道注射骨髓间充质干细胞（BMSCs）。4周后，BMSCs呈平滑肌肌动蛋白、结蛋白等肌肉特异性分子阳性，并且大鼠漏尿点压及尿道闭合压显著提高，说明BMSCs分化为了肌细胞并改善了SUI症状。Yoshiaki Kinebuchi等人通过尿道松解术+肌毒素注射破环大鼠括约肌，并于1周后尿道旁注射BMSCs。13周后，BMSCs分化为了横纹肌细胞和周围神经细胞，并显著提高了大鼠控尿能力。
最近一些研究发现注射至体内后，能够定植于靶组织并长期存活的MSCs非常少，但MSCs显著的治疗作用仍然存在。因此，MSCs除了分化为靶组织部位细胞外，还可能通过分泌一些生物活性因子来发挥作用。这些分泌物（secretome）包括：
（1）可溶性因子（生长因子、细胞因子、激素及脂质体等）
（2）细胞外囊泡（外泌体及微小囊泡等）。
随着对干细胞旁分泌/自分泌功能在调节抗凋亡、免疫抑制、抗炎症等诸多生理过程中的表型作用及其治疗相关应用潜力的日益认识，对这种“分泌物”在SUI治疗中的研究也越来越引起人们的关注。Dissaranan等人通过阴道扩张构建大鼠SUI模型，并于尿道旁注射BMSCs分泌物，1周后分泌物注射组大鼠控尿能力显著提高，弹性纤维含量增多。倪建树等人则提取了脂肪间充质干细胞的外泌体，并注射于阴道扩张+阴部神经横断大鼠的尿道周围。2，4及8周后，外泌体提高了大鼠的膀胱容量及控尿能力，并增加了大鼠尿道的横纹肌纤维及周围神经纤维数量。
【未完待续 | 整理编辑自温州医科大学第一临床泌尿外科学研究生论文。蒋明辉，主要课题干细胞治疗尿失禁，发表相关SCI论文1篇（中科院1区）和相关国际学会（AUA、ICS）年会摘要3篇】
