AUA/ASRM指南｜2021 男性不育症的诊断和治疗（下）
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男性不育症的诊疗指南（下)
（AUA/ASRM, Part 2)
研究目的：
本文是对《男性不育诊断和治疗：美国泌尿外科学会（AUA）/美国生殖医学会（ASRM）指南》两部分系列中第二部分的总结。
第二部分概述了对不育夫妇中男性一方的合理治疗方法, 包括药物治疗、外科手术以及宫腔内人工授精（IUI）/体外受精（IVF）/卵胞浆内单精子注射（ICSI）等，为患者提供最佳治疗方案。对不育症男性评估和不育相关健康问题的讨论，请参阅第一部分。
材料及方法：
急救医学研究所循证实践中心小组对2000年1月至2019年5月的PubMed®，Embase®和Medline文献进行了检索。当有足够的证据存在时，证据主体将按照强度等级分为：A级（高），B级（中）或C级（低），以此作出强烈推荐、中等推荐或者附条件的推荐意见。在没有充足证据的情况下，将额外提供“临床原则”和“专家意见”（表1）。本指南在2021年1月同期发表于《Fertility and Sterility》和《Journal of Urology》。
结果：
本指南提供了针对男性不育诊疗相关的最新循证医学建议，这些建议总结于流程图中（图1）。
结论：
男性因素在不育症中较为普遍，特定的诊疗方案及辅助生殖技术在男性不育诊疗方面发挥了作用。基于现有和未来治疗方案在不断扩增，指南也将持续更新。(Fertil Steril® 2021;115:62–9.美国泌尿外科学会所属教育和研究机构/美国生殖医学学会）
关键词：
男性不育，评估，化疗，手术，健康
图1. 男性不育评估诊疗流程图
背 景
在尝试怀孕后12个月内仍未能受孕的所有不育不孕夫妇中，（全部或部分）由男性因素所致者约占总人数的一半。尽管许多夫妇可以通过辅助生殖技术（ART）实现怀孕，但针对男性进行评估，对识别那些可能很重要的医学问题、就未来的健康问题向男性提供咨询、以及指导其选择最恰当的治疗措施等均非常重要。
大多数男性因素的疾病可以通过药物或外科手段进行特异性治疗；而另外一些男性则只可能通过接受捐精或领养子女来解决。
在本指南中，术语“男性”是指生物学或遗传学上的男性。
治 疗
精索静脉曲张修复/精索静脉结扎术：
25. 精索静脉结扎手术应考虑在具有生育需求，且存在可触及的明显精索静脉曲张、不育症及精液参数异常的患者中进行（无精子症男性除外）。（中等推荐；证据等级：B级）
26. 临床医生不应建议那些仅通过影像学检查发现，但不能触及的精索静脉曲张男性进行精索静脉结扎术。（强烈推荐；证据等级：C级）
27. 对于临床上患有精索静脉曲张和非梗阻性无精子症（NOA）的男性患者，在接受人工辅助生殖治疗之前，应告知夫妇没有明确的证据支持应先做精索静脉结扎术。（专家意见）
长期以来，精索静脉曲张一直被认为是一种影响男性生育力的疾病，纠正临床精索静脉曲张也被认为可以使精液参数得到客观改善而增加怀孕的机会。最近，Wang等发表的一项最大宗的荟萃分析研究表明：
• 临床精索静脉曲张男性接受修复治疗后，其配偶受孕率显著高于未接受治疗的男性（1）。
1、未接受治疗的男性，其配偶受孕率为17%；
2、进行腹股沟下显微精索静脉结扎术者，其配偶所获得的受孕率为42%（95%可信区间26%-61%）；
3、经腹股沟显微精索静脉结扎术者，其配偶所获得的受孕率为35%（95%可信区间21%-54%）；
4、经腹股沟开放手术（非显微手术）者，其配偶所获得的受孕率为37%（95%可信区间22%-58%）；
5、腹腔镜手术者，其配偶所获得的受孕率为37%（95%可信区间19%-61%）（1）。
鉴于该荟萃分析包括非随机设计研究和选择性结果报告的研究，故必须谨慎解释这些发现。
一项针对亚临床型精索静脉曲张行精索静脉结扎术的系统回顾和荟萃分析表明：
对于临床型精索静脉曲张合并非梗阻性无精子症（NOA）的男性患者，有研究报道可实施精索静脉结扎术。
由于上述研究没有对照组，没有高质量的数据支持NOA患者的精索静脉曲张需要修复。此外，精索静脉曲张修复手术将使人工辅助生殖治疗推迟至少6个月。
28. NOA取精应采用显微睾丸取精术（mTESE）。（中等推荐；证据等级：C级）
29. 在接受手术取精的男性中，新鲜或冻存的精子都可用于ICSI。（中等推荐；证据等级：C级）
30. 在接受手术取精的梗阻性无精男性中，可从睾丸或附睾中取精。（中等推荐；证据等级：C级）
31. 对于不射精男性，可根据患者情况，以及医生的临床经验进行手术取精或诱导射精，包括拟交感神经药物、振动刺激以及电刺激采精。
32. 对逆行射精（RE）不育的相关治疗可采用：拟交感神经药物、碱化尿液（导尿或不导尿）、诱导射精或手术取精。（专家意见）
针对已发表的关于NOA男性不育的研究：
对治疗射精障碍男性的不同取精方法的效果分析数据有限。目前主要的方法包括：
• 阴茎振动刺激
• 电刺激采精
• 手术取精
• 或拟交感神经药物，可根据射精障碍的原因、患者的情况以及手术医生和IVF实验室的经验进行应用。
梗阻性无精子症，包括输精管结扎术后的不育：
33. 因输精管结扎术后寻求生育的夫妇，应该被告知手术重建、手术取精或重建手术同时取精冻存，都是可行的选择。（中等建议；证据等级：C级）
34.临床医生应告知输精管或附睾梗阻的无精患者，显微手术重建有望使精液中重新出现精子。（专家意见）
35. 对于射精管梗阻（EDO）导致的无精子症患者，临床医生可考虑经尿道射精管切开（TURED）或手术取精。（专家意见）
• 对于输精管结扎术后寻求生育的夫妇，应根据他们的需求、特征以及患者的偏好向他们提供恢复生育的各种治疗方式以便共同决策。
• 取精后进行ART，以及显微手术重建都是可选择的治疗方式。
• 对于大多数获得性或先天性生殖道梗阻患者（CBAVD除外），当女性伴侣生育能力正常时，与取精和ICSI相比，男性生殖道显微手术重建可能是更合适的选择。
• EDO在不育男性中很少见，如果经直肠超声检查证实或拟诊，应考虑TURED治疗，因为这种干预有望恢复自然生育能力（7-9）。
• 手术取精（如TESE，TESA，经皮附睾精子抽吸）联合ART是EDO男性寻求生育治疗的替代方案。
36. 男性不育症可以通过ART来治疗。（专家意见）
37. 临床医生可能会建议总活动精子数偏低的不育夫妇，进行重复的精液分析，活动精子总数少可能会降低IUI成功率，对于这种夫妇可以考虑ART（IVF/ICSI）治疗。（专家意见）
38. 低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）的患者应进行全面评估，以确定该疾病的病因，并根据诊断进行治疗。（临床原则）
39. 临床医生可能会使用芳香化酶抑制剂（AIs）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）、选择性雌激素受体调节剂（SERM）或其组合来治疗低血清睾酮水平的不育症男性。（附条件性推荐；证据水平：C级）
40. 对于当前或未来有生育需求的男性，不应给予睾酮单一疗法。（临床原则）
41. 对伴有高泌乳素血症的不育症男性应进行病因评估并给予相应治疗。（专家意见）
42. 临床医生应告知患有特发性不育症的男性，使用SERMs对于ART结果的益处有限。（专家意见）
43. 临床医生应告诉患者营养补充剂（如抗氧化剂，维生素）对于治疗男性不育症的临床效果是值得怀疑的。现有的数据不足以为这一目的而使用特定的营养补充剂提供推荐。（附条件推荐；证据级别：B级）
44. 对特发性不育症的男性，临床医生可能会考虑使用卵泡刺激素（FSH）的类似物进行治疗，以提高精子浓度、妊娠率和活产率。（附条件推荐；证据级别：B级）
45. 针对NOA患者，在取精手术前给予SERMs、AIs和促性腺激素进行药物调控的支持数据有限。（附条件推荐；证据级别：C级）
• 尽管ART不能纠正导致男性不育症的潜在疾病，但可使先前没有自然怀孕的夫妇生育。
• 尽管精子数量和质量影响IVF治疗的结果，但在IVF期间，只需要存在足够的活精子注入卵母细胞就可以完成受精的过程，那么应用ICSI似乎能消除通过精子浓度、活力和形态评估得出的关于精子“质量”的任何不利影响。
• IUI是一种生育治疗方法，包括精液标本处理，并在排卵时将少量经过洗涤的精液放入子宫腔。活动精子总数较低的男性（处理后的活动精子<500万）IUI自然妊娠的几率较低。
• HH患者存在LH和FSH分泌不足。没有LH和FSH的刺激，睾丸中的Leydig细胞不会分泌睾酮，则精子发生中断。在这种情况下，推荐内分泌科或男性生殖专家共同参与治疗。
• 许多特发性HH患者在接受外源性促性腺激素或脉冲性GnRH治疗后，可以启动精子发生并实现妊娠。在HH的促性腺激素治疗中，hCG注射后，需要监测血清睾酮的反应，睾酮恢复正常后，可加入FSH或FSH类似物使精子生成的效果最大化。
• 对于垂体功能正常但睾酮水平低的患者，AIs、hCG和SERMs通过不同的机制作用来增加内源性睾酮的产生。每种药物可单独使用或联合使用，以提高血清睾酮浓度和改善精子发生。
• 外源性睾酮会对下丘脑和垂体产生负反馈，从而抑制促性腺激素的分泌。根据睾酮诱导的抑制程度，精子发生可能减少或完全停止，导致无精子症。
• 性欲下降和/或阳痿和/或睾酮缺乏伴低/低-正常LH水平的男性需要检测血清泌乳素来判断是否有高泌乳素血症。对于泌乳素水平高于正常值且持续升高而无外源性病因的患者，应进行MRI检查。治疗取决于高泌乳素血症的病因。
• 目前，虽然FDA还没有批准在男性中使用，但SERMs（如克罗米芬或他莫昔芬等）常会用于血清睾酮水平正常的不育症患者，其治疗目的是改善精液参数和生育结果。在特发性不育症患者群体中，给予SERMs的获益不大，因为相对于较短的怀孕等待时间来说，给予SERMs没有其他形式的辅助生殖技术（如IVF）所提供的包括较高的妊娠率和效率等独特优势。
• 虽然外源性FSH可作为HH治疗的辅助手段，以启动和维持精子发生并取得良好的效果，但在无HH的特发性不育男性中使用外源性FSH（即FSH基线水平在正常范围内或略高于正常范围）具有可见的但有限的益处。临床医生应意识到，目前FSH还没有被FDA批准用于男性。此外，这种治疗的成本效益比值得怀疑，因为男性通常要接受3个月或更长时间的治疗才能影响精子发生，而对于这部分特发性不育男性患者，使用外源性FSH注射治疗的妊娠率增加很小。
目前，还没有明确和可靠的数据支持使用各类拟提供给备育男性的补充剂（维生素、抗氧化剂、营养补充剂等）。目前的数据表明，尽管它们可能无害，但在提高生育率方面的作用值得怀疑。
46. 在开始治疗之前，临床医生应与患者讨论具有性腺毒性作用的疗法和其他癌症治疗对精子产生的影响。（中等推荐：证据水平：C级）
47. 临床医生应告知正在接受化疗和/或放疗的患者，在治疗完成后至少12个月内避孕。（专家意见）
48. 临床医生应鼓励患者在接受可能影响男性生育力的具有性腺毒性作用的治疗或其他癌症治疗之前做精子冷冻保存，应尽可能多冻存标本。（专家意见）
49. 临床医生应告知患者，接受具有性腺毒性作用的疗法完成后至少12个月（最好是24个月）进行一次精液检测。（附条件推荐；证据等级：C级）
50. 临床医生应告知进行腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）的患者有患无精子症的风险。（临床原则）
51. 对于腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）后仍希望生育的男性无精子症患者，临床医生应对患者进行性高潮后尿液分析查找精子。（临床原则）
52. 临床医生应告知有生育意愿的、接受具有性腺毒性作用的疗法后持续无精子症的患者，TESE是一种治疗选择。（强烈推荐；证据等级：B级）
用于治疗癌症和其他疾病的放疗和化疗通常会导致男性患者暂时或长期的性腺损伤。
• 在开始治疗之前，患者应该被告知这些疗法对未来生育力的短期和长期影响。
• 医生应该使患者意识到，与具有性腺毒性作用的疗法相关的无精子症发生的风险是可以预估的；治疗方案也可能会发生变化，尤其是在治疗过程中有可能需要添加额外或更多毒性干预措施（16）。
• 接受睾丸切除术和化疗的睾丸癌患者长期无精子症的风险为1％至42％（17-24）。对于睾丸内病变的无精子症患者，在睾丸切除术或睾丸病变切除活检术（Onco-TESE方法）期间应考虑睾丸组织的冷冻保存（25）。
• 对于有生育意愿的男性患者而言，具有性腺毒性作用的疗法的一个主要影响是诱导发育中的睾丸生殖细胞发生突变（26）。根据已知的致突变作用，建议在完成治疗后至少12个月采取避孕措施。对完成化疗和/或放疗1年以上的男性所生育的子女，研究发现其健康和遗传完整性通常是无需担心的。
• 鼓励年轻患者在接受具有性腺毒性作用的疗法之前冷冻保存精子是重要的。与本指南观点相同的是，一些协会（美国临床肿瘤学会，美国生殖医学学会（ASRM））建议，保留生育能力是癌症患者管理中必不可少的组成部分（27、28）。
• 研究表明，有20%-50％的男性在进行化疗之前会保存精子（29-31）。精子保存率低的原因是在接受具有性腺毒性作用的疗法之前关于生育问题的咨询不充分以及生育意愿不高（30）。
• 根据精子数量和活力，保存的精子样本可用于人工受精或试管婴儿。
• 无精子症的发生率在治疗完成后的12个月内最高，在化疗后的2-6年间达到最低点，在治疗完成后的2-3年内射出精液里的精子恢复最多。这些数据表明，在治疗完成后的前12个月内进行精液检测的价值有限，在治疗结束后2-3年的时间点进行精液检测来评估生精功能的恢复是最有价值的。
腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）对某些睾丸癌患者的治疗非常重要。
• 由经验丰富的睾丸癌外科医生进行保留神经的腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）后，患者很少会出现永久性交感神经损伤和长期射精障碍（逆行射精或不射精）。但是，在化疗后的腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）患者中，射精障碍发生的可能性会升高。如果RPLND后24个月仍存在无精子症，则这种情况很可能是永久的。区分逆行射精和不射精需要对性高潮后获得的尿液样本进行分析。
无论无精子症的病因如何，mTESE都已成为治疗NOA的主要手段。尽管在非癌症人群中有丰富的经验，但对以前接受过具有性腺毒性作用的疗法的男性患者使用TESE的经验却很少。取精通常推迟到化疗后至少2年。
• 已发表的荟萃分析显示，患者的精子获取率（SRR）为42％（95％CI为34-49％），常规方式与显微取精之间无显著差异（常规方式SRR为45％，95％CI为34-58％；显微取精SRR 为40％，95％CI为32-49％）。
• 然而，在其他类型的NOA患者中，mTESE优于常规TESE，提示此种手术方式也是化疗后无精子症患者优先选择的方法。
总 结
• 对不育夫妇中男性患者的评估和治疗，包含了一个渐进的对患者评估和对治疗方案调整的过程。
• 特异性的干预措施可有效提高男性生育力，比如精索静脉曲张手术、纠正性激素水平异常、显微外科手术复通梗阻的输精管道、射精管梗阻的手术再通等。这就需要对那些可能影响男性生育功能的而又可被纠正的健康问题进行彻底的评估。
• 辅助生殖技术（ART）是治疗不育症的有效手段，也是一些夫妇治疗方案的必要组成部分，比如需要手术取精的CBAVD或者NOA患者。生育力的评估应在夫妇双方同时进行，从而尽可能提高治疗成功率。
未来方向
• 目前，对于男性不育病因（包括其遗传学基础）的解释都比较浅显。但是有强有力的证据提示，包括NOA在内的大多数特发性不育的男性具有导致精子发生障碍的遗传学基础。
• 随着对精子发生异常的机制加深理解，亦能促进精子发生障碍和不育症治疗的相关研究不断发展。不育和其他健康状况的相互作用也需要深入的研究。庆幸的是，目前这些方面都在不断取得进展。
免责特别声明
该文件由2017年成立的美国泌尿科学会（AUA) 教育与研究所属男性不育症指南小组撰写。AUA的实践指南委员会（PGC）选举了委员会主席。小组成员由主席选出。该小组成员包括对此病有专业特长的泌尿科和初级保健方面的专家。这些专家对此病具有专门知识。专家组的任务是根据专家组流程和可用数据，基于分析或共识，制定早期睾丸癌治疗的最佳临床实践推荐意见。
该小组的资金由AUA提供。小组成员没有从中获得报酬。每个小组成员都向AUA提供了当前的（商业/非商业）利益冲突申明，委员会主席在AUA指导人员和实践委员会的支持下根据AUA利益冲突管理原则、政策和程序的规定审查并解决任何可能的潜在利益冲突。
尽管这些指南没有建立治疗标准，但AUA建议并鼓励相关人员遵守与所治疗疾病相关目前最佳的临床实践指南。
随着医学知识和技术的发展，指南也将发生变化。目前，这些基于询证医学的指南并不是绝对的准则，而是指南描述的特定条件下的临时治疗建议。因此，本指南并不能取代特定条件下医生的判断。主治医师必须考虑资源变化、患者承受力、需求及偏好。遵循任何指南并不是成功治愈的保证。指南里可能包含未经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物（或超适应证）的信息或推荐用药，或者含有不符合FDA批准程序的药物或物质。
AUA敦促必须严格遵守这些药物或物质相关的处方和政府法律法规。建议医生认真遵循有关适应症、禁忌症、注意事项、警告等任何有关说明。
这些指南和最佳共识并不是提供使用或滥用这些物质的法律依据。尽管指南推荐使用目前最佳治疗方案和基于目前文献可利用的潜在技术，但要有一定的时效性。
指南无法包括对新兴技术或疗法所有数据的评估，包括那些FDA批准的数据，尽管这些数据可能会很快成为公认的临床实践方案。因此，AUA不关注那些本指南无法阐释的实验性或研究性的新技术或疗法。
目前，这些基于循证医学的指南并不是绝对的准则，而是指南描述的特定条件下的临时治疗建议。因此，本指南并不能取代特定条件下医生的判断。主治医师必须考虑资源变化、患者承受力、需求及偏好。遵循任何指南并不是成功治愈的保证。指南里可能包含未经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物（或超适应证）的信息或推荐用药，或者含有不符合FDA批准程序的药物或物质。AUA敦促必须严格遵守这些药物或物质相关的处方和政府法律法规。
（商业和非商业）利益披露声明
所有专家组成员均完成了有无商业利益冲突声明，列出了主题相关和非主题相关内容。
顾问：
Barbara Collura：世界卫生组织，COMMIT，EMD Serono，美国妇产科学会；
Christopher De Jonge 博士：世界卫生组织；
Michael L. Eisenberg 博士：Sandstone Diagnostics，罗马，Dadi，Gilead，Underdog，Illumesense；
Dolores J. Lamb 博士：Celmatix
John P. Mulhall 博士：Vault
Craig S. Niederberger 博士：COMMIT；
Peter N. Schlegel 博士：Theralogix，Inc， Roman Health；
科学研究或实验：
Delores J. Lamb 博士：NIH，美国生物分析委员会
Craig S. Niederberger 博士：辉凌制药，
Cigdem Tanrikut 博士：辉凌制药。
专业学会主导者：
Delores J. Lamb 博士：美国生物分析委员会；
John P. Mulhall 博士：佩罗尼氏病拥护者协会（APDA），北美性医学学会，性医学杂志；
Craig S. Niederberger 博士：ASRM， NexHand；
Peter N. Schlegel 博士：ASRM；
企业投资人：
Armand S. Zini 博士：YAD-Tech；
健康媒体出版：
Cigdem Tanrikut 博士：生育研究与实践
其他：
Barbara Collura：RESOLVE，国家不育协会
Delores J. Lamb 博士：世界卫生组织
Peter N.Schlegel 博士：RESOLVE
Cigdem Tanrikut 博士：新英格兰低温中心，Swimmers。
陈向锋、刘晓强、李彦锋、
吕坤龙、彭靖、谢冲
Care · Discover · Teach
关爱 · 探索 · 教导
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编辑：王靖
审核：王冬