大家泌谈 | 卵泡刺激素(FSH)与前列腺癌的关系
前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤。使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或拮抗剂进行雄激素剥夺治疗（ADT）是晚期前列腺癌的一线治疗方案。但是随着病程的延长，雄激素受体（AR）转录活性恢复，前列腺特异抗原（PSA）水平升高，激素敏感性前列腺癌逐渐转变为去势抵抗性前列腺癌，治疗难度加大，患者生存期缩短1。越来越多研究者意识到，促卵泡激素（FSH）及其受体（FSHR）可能在良性前列腺增生（BPH）-激素依赖性前列腺癌-去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的进展中发挥重要作用。
FSH/FSHR的异常升高可能与前列腺癌恶性程度有关。Heracek等报道局部晚期前列腺癌患者 (pT3-pT4或N1)的血清FSH水平显著高于局限性前列腺癌患者（pT2，p<0.05）2。在恶性前列腺癌组织中，FSHR表达水平也显著高于正常前列腺组织及良性前列腺增生组织3-4。Nishtman Dizeyi等在正常前列腺上皮细胞中并未发现FSHR蛋白表达，而在多种前列腺癌细胞（C4-2，LNCap，PC-3）中均检测到了FSHR的蛋白表达5。前列腺癌中前列腺抑制肽蛋白水平显著降低可能是FSH水平异常的原因之一6。
现有证据表明，FSH能够促进雄激素非依赖性前列腺癌细胞的体外增殖7，表达在卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌上的FSHR也与癌细胞的增殖、迁移和侵袭有关8。有研究报道，在雄激素非依赖性C4-2细胞中，FSH能够显著诱导PSA蛋白表达，而在雄激素依赖性细胞LNCaP细胞中则无显著性差异5。Olayiwola等在PC-3和DU145异种移植瘤小鼠模型中也得到相似的结论，FSH对雄激素非依赖性PC-3和DU145异种移植瘤生长有明显的促进作用，而对于雄激素依赖性VCaP细胞则没有，作者猜测可能是由于雄激素掩盖了FSH的作用9。上述结果提示FSH可能在雄激素剥夺治疗（ADT）状态下，促使前列腺癌由激素依赖性向去势抵抗性的转变。
Nishtman Dizeyi等5总结了FSH促进去势抵抗性前列腺癌进展的可能机制有：（1）FSH可能可以作为雄激素的替代品，激活PI3K/AKT通路，促进癌细胞增殖；（2）诱导β-catenin表达；（3）促进c-Myc的表达；（4）促进转录因子与AR的结合，促进PSA的表达，总结见Fig 1.
Hisamitsu Ide等人通过对前列腺癌根治术后的 96 名患者的远处转移情况和血清 FSH 浓度进行统计分析，发现血清中FSH水平与前列腺癌包膜外侵犯显著相关（p=0.04）10。有证据表明，FSH与受体结合后激活cAMP，通过AKT/mTOR通路激活HIF-1α和VEGF，继而起到促增殖迁移的作用6, 11，见Fig3。而在前列腺癌组织外周血管内皮细胞上，也发现FSHR呈现高表达状态。对于转移性前列腺癌组织中，外周FSHR阳性血管密度约是肿瘤内的3倍12，见Fig5。此外，也有研究发现，FSH/FSHR能够激活Gq/11蛋白，在独立于VEGF情况下激活VEGFR-2通路，促进癌细胞增殖、迁移13。
由上述可猜测当进行ADT时，持续、有效抑制FSH也许能够达到更好的治疗效果。一项描述性分析支持了此观点。Crawford等对一项III期前列腺癌临床研究（CS21，NCT00295750）及其拓展研究(CS21A, NCT00451958)进行了描述性分析，结果显示在地加瑞克组，FSH的抑制率与PSA抑制率呈现显著正相关，而PSA的抑制程度与前列腺癌的预后相关，提示抑制FSH也许能有效改善前列腺癌后，延缓去势抵抗性进展14，见Fig6。
在去势肿瘤微环境中，即使是低的、不完全抑制的FSH水平也可能有助于CRPC的发展。一项单中心回顾性研究探索了血清中FSH水平与CRPC进展时间的关系。多变量回归分析结果显示，药物去势前，前列腺癌患者血清中较高的FSH水平可能预示着更短的CRPC进展时间(p = 0.03)。FSH≤4.8 mIU/mL的患者进展为CRPC的比率显著降低（HR=0.46，95%CI：0.23-0.73，P=0.006），见Fig7。该研究结果提示FSH具有作为去势抵抗性前列腺癌进展的生物标志物及治疗靶点的潜力，但仍需要开展更多研究来证实15。
* Supported by Ferring Pharmaceuticals
专家介绍
郭剑明 教授
复旦大学附属中山医院泌尿外科主任，教授 ，主任医师，博士生导师。
中国医师协会泌尿外科分会委员，中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员、机器人学组委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委，CSCO前列腺癌、尿路上皮癌专委会常委，上海市中西医结合泌尿男科分会副主任委员，上海市激光学会激光医学泌尿外科分会副主任委员，亚洲男科学协会常委，国际尿石症联盟委员，《中华泌尿外科杂志》等编委。
编辑：王靖
审核：王冬