郑伏甫教授：优化序贯，生命接力——前列腺癌NHA治疗进展后用药选择
主任医师，博士生导师，博士后合作导师，中山大学附属第一医院泌尿外科。
哈佛大学麻省总医院访问学者，美国泌尿外科学会（AUA）国际会员，中国医疗保健国际交流促进会泌尿生殖分会委员，广东省医学会泌尿外科分会前列腺学组副组长，广东省医师协会泌尿外科分会委员，广东省抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会委员，广东省中西医结合学会泌尿外科分会常委，广东省泌尿生殖协会肿瘤分会常委，泌尿外科杂志（电子版）常务编委，中华实验外科杂志审稿专家。
前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤。我国约30%1的前列腺癌患者初诊即出现转移1，总体预后差，进展为mCRPC后全因死亡风险增加至56%2。前列腺癌治疗手段日趋丰富，随着新型内分泌治疗(NHA)在早期阶段应用的增加，晚期如何应对NHA的耐药、如何进行个体化治疗选择是当前临床实践中面临的一大难题3。本文针对NHA耐药机制、耐药后治疗选择进行阐述。
多种机制引发mCRPC患者NHA治疗耐药，包括AR剪切变异体、AR过表达、AR突变、GR上调
由于存在交叉耐药，NHA治疗进展后序贯NHA或多西他赛化疗，获益不佳
奥拉帕利为既往经过NHA治疗后进展并且携带BRCA突变的mCRPC患者新的治疗选择，中位OS长达20.1个月，是中国第一个且唯一获批前列腺癌适应症且进入国家医保目录的PARP抑制剂。
雄激素受体(AR)在前列腺癌的发病中具有重要作用，在大多原发和转移性前列腺癌中均有表达。AR由外显子1编码的N末端结构域(NTD)、外显子2-3编码的 DNA结合结构域(DBD)、外显子4编码的铰链区组成, 由外显子5-6编码的配体结合域(LBD)组成(图1)。目前，AR抑制剂主要针对LBD、抑制雄激素与AR LBD区域的结合，从而降低血清PSA水平4,5。
图1 AR的结构
尽管NHA能够有效提升CRPC患者生存率，但存在耐药风险。AR靶基因激活的异常模式会引发耐药，包括AR剪切变异体、AR过表达、AR突变、GR（糖皮质激素受体）上调(图2)3。
图2 由于交叉耐药出现的异常AR靶基因激活模式
AR-Vs是全长雄激素受体(AR-FL)的剪切变异，或者是AR-FL部分外显子的跳跃突变。与AR-FL相比，AR的剪切变异体保留了完整的N-末端结构域和DNA结合结构域，但通常不具有LBD4，它们具有组成性活性，以不依赖配体的方式维持肿瘤进展。最常见的ARV是AR-V7，在调节靶基因和促进癌症细胞增殖方面发挥作用。它的功能独立于全长AR，在AR阴性和AR阳性细胞中都具有组成性活性，不被NHA抑制5。
研究发现，在接受恩扎卢胺或阿比特龙治疗的患者中，AR-V7阴性患者的PSA受到抑制，而AR-V7阳性患者没有表现出这样的结果。此外，尽管AR-V7的患者也表达全长AR(AR-FL)mRNA，但在这些患者中并不能阻止AR信号的激活。AR-V7的表达升高表明前列腺复发以及更差的临床结局，有AR-V7表达的CRPC患者的OS比AR-V7阴性患者短(13个月vs 8.5个月)5。
图3 AR-V7的结构7
AR基因扩增可引起mRNA的上调，导致AR表达增加。AR表达增加与CRPC患者肿瘤进展时间缩短和前列腺癌特异性生长有关5。临床前数据显示，阿比特龙长期治疗后AR转录增加。另有研究显示，与恩扎卢胺-奈韦细胞系相比，耐恩扎卢胺的前列腺癌细胞系表达更高水平的AR转录物3。
约10-30%的CRPC患者会出现AR突变，主要发生于LBD，如F877L错义突变导致恩扎卢胺和阿帕他胺对AR的抑制作用转为激动作用。T877突变也是常见的AR突变，苏氨酸877残基通过氢键与雄激素的17α-羟基连接，并取代较小的丙氨酸，改变了口袋的形状，有利于配体与蛋白质的结合，拓宽了AR配体特异性，使内源性类固醇如孕酮和肾上腺雄激素成为AR的配体3,5。
AR与GR存在共同的转录靶点，NHA抑制AR后，GR释放增加9，旁路激活AR靶基因，导致NHA耐药、疗效下降。在恩扎卢胺或阿帕他胺获得性耐药的异种移植模型中，患者肿瘤细胞GR诱导及较差缓解有关。这一发现在恩扎卢胺治疗前后患者的骨髓样本中得到证实，应答差的患者GR表达更高3。
多种AR耐药机制已初步揭示，优化治疗顺序将会是增加前列腺癌患者获益的有效手段，那么目前真实世界中，NHA失败后的几种治疗方案是否能带来获益？
多项回顾性研究显示，既往接受或未接受多西他赛治疗的mCRPC患者在阿比特龙治疗后序贯恩扎卢胺，PSA 50应答率仅为10-39%，rPFS仅为2-5个月，获益十分有限。而恩扎卢胺序贯阿比特龙在真实世界中疗效更加有限。两项回顾性研究，探讨了多西他赛经治患者使用恩扎卢胺后序贯阿比特龙的疗效，数据表明仅有3-8%的患者实现PSA50应答，提示具有较高程度的交叉耐药。由此可见，在没有其他优选药物的情况下，NHA序贯NHA是一种无奈的选择。2021欧洲泌尿外科学会（EAU）指南也明确指出，NHA序贯NHA不是优选治疗方案12。
图4 探讨NHA治疗顺序的单臂回顾性研究
图5 NHA治疗进展后序贯多西他赛的研究
由此可见，目前对于NHA经治失败的mCRPC患者，无论是序贯另一种NHA药物还是序贯化疗得到的疗效都十分局限。随着前列腺癌发病率不断上升，mCRPC的群体也将不断扩大，如何对于这部分NHA经治耐药的mCRPC患者给予更好的治疗方案是亟待解决的临床问题。
90%的mCRPC存在具有临床意义的基因突变，其中BRCA基因是目前最具有临床价值的致癌基因。相较于未突变患者，携带BRCA基因突变的患者罹患侵袭性前列腺癌的风险更高，对现有的治疗反应不佳，NHA序贯NHA或化疗方案所获得的获益更加有限9,10。PROfound研究表明，对于既往经过NHA治疗且携带BRCA突变的mCRPC患者，NHA序贯方案rPFS仅3个月。今年ASCO GU公布的TRITON3研究中显示，对于BRCA/ATM的mCRPC患者NHA序贯化疗疗效同样有限，rPFS仅6.4个月。对于携带BRCA突变的mCRPC患者，我们应更慎重的选择NHA序贯后的治疗方案。
PROfound研究作为全球前列腺癌领域首个以分子分型引导精准靶向治疗并取得阳性结果的大型Ⅲ期临床研究，确证了奥拉帕利对于既往经NHA治疗后疾病进展且携带BRCA突变的mCRPC患者的卓越疗效，与NHA序贯治疗相比，奥拉帕利显著延长中位OS近半年至20.1个月(HR=0.63(95% CI 0.42-0.95))，中位rPFS延长三倍至9.8个月(HR=0.22(95% CI 0.15-0.32))11。基于PROfound研究，奥拉帕利成为首个且唯一在国内获批用于NHA治疗后进展、且BRCA突变mCRPC患者的PARP抑制剂。
图6 PROfound研究结果
基于该研究疗效数据，EAU指南也对此人群做明确诊疗建议12：对于去势抵抗性前列腺癌患者，建议避免行NHA序贯治疗。既往治疗、伴有含BRCA基因突变的mCRPC患者，强推荐使用PARP抑制剂。
图7 2023 EAU指南：去势抵抗性前列腺癌患者的治疗推荐
对于转移性前列腺癌患者，当前治疗方案集中在新型内分泌治疗和多西他赛化疗。NHA耐药成为治疗的重大挑战，优化治疗顺序将会增加前列腺癌患者获益，但NHA耐药后序贯既往治疗获益不佳、亟需新型治疗手段。对于NHA耐药且携带BRCA突变患者，奥拉帕利疗效显著，并于今年3月正式纳入国家医保目录，成为优选序贯治疗药物，开启mCRPC治疗新格局。
参考文献（上下滑动阅读）
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编辑：张桂芳
审核：王欣
终审：郭涛