刘贵中 | 卡尔曼综合征的早期诊治

    卡尔曼综合征（Kallmann Syndrome, KS）是一种遗传异质性疾病。由于下丘脑病变导致GnRH分泌不足，LH和FSH分泌减少，睾酮缺乏，伴有嗅觉减退或消失。KS核心问题是性腺功能减退和嗅觉障碍，表现在外生殖器幼稚型和青春期第二性征不显。

发病机制

    随着深入的研究与探讨，发现1/3存在家系遗传，诸多基因突变与KS的发病有关，如KAL1、FGF8、PROKR2、PROK2、GRP54和CHD7等，这些基因的功能与GnRH神经元迁徙、GnRH的合成释放与作用密切相关，基因突变导致性腺轴呈低促状态。

    根据突变基因所在位点其遗传方式分为以下三种：X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。

    1.KAL1基因（Xp22.3）：编码细胞外糖蛋白anosmin-1, 属X连锁隐性遗传，理论后代遗传概率从25~50%不等。

    2.FGFR1（8p12）、FGF8（10q24.3）：分别编码成纤维细胞生长因子受体1和成纤维细胞生长因子8，常染色体显性遗传，理论夫妻任何一方携带后代遗传概率为50%。

    3.PROK2（3p21.1）、PROKR2（20p13）：编码前动力蛋白2和前动力蛋白受体2，常染色体隐性遗传，夫妻双方携带该基因理论后代遗传概率为25%。

临床诊断

    KS多见于男性，男女发病比例5：1，性腺轴功能异常致雄激素缺乏，骨骺闭合延迟，患者存在嗅觉减退或缺失，一般身材高大，青春期发育迟缓或缺失，存在喉结不显、无须少毛、小阴茎、睾丸小而软，女性青春期发育延迟且无月经来潮。性激素表现为睾酮低下，LH及FSH降低，超声显示睾丸小，MR进一步除外垂体结构性异常病变。

    根据典型的临床表现，诊断KS并不难，病因学诊断需要进行全基因组外显子测序，寻找致病基因，计算遗传概率。

临床治疗

    KS青春期前难以发现，多在青春期或成年后以发育迟缓或阴茎短小而就诊。早期（青春期）以睾酮（40~80mg Bid 随餐）补充治疗为主，促进外生殖器和男性第二性征发育。

    生育年龄，建议早婚早育，应用尿促性素（75~150IU im Q72h）联合绒促性素（1000~2000IU Q72h）1~2年增强睾丸功能，促进精子生成，90%以上KS治疗后有精子且成功妊娠，预后良好。

    担心KS后代遗传，先证者全基因组外显子检测，若致病基因隐性遗传建议查配偶是否携带突变基因，如致病基因显性遗传可选PGD/PGT筛选胚胎，预防KS后代遗传。

小结

    KS的发病与基因突变有关，1/3存在遗传异质性，有家系聚集性发病倾向。KS典型临床表现性腺功能减退和嗅觉障碍，早期（青春期）外生殖器发育异常和男性第二性征发育不全，性激素表现为低促性性腺功能减退，确诊本病后尽早干预，补充睾酮治疗改善生殖器外观和男性第二性征发育。双促应用改善睾丸功能，促进精子生成，自然妊娠概率高，若担心后代遗传，建议基因检测+遗传学咨询。

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编辑：张桂芳

审核：王欣

终审：郭涛