每日一学 | NO.213 前列腺增生症的雄激素调控治疗

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    关于非那雄胺和度他雄胺的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究支持两者对LUTS和BPH的治疗作用。非那雄胺可以缩小前列腺体积大约20%。

    1、非那雄胺

    非那雄胺是5α-还原酶的竞争性抑制药。非那雄胺可以降低血清和前列腺内双氢睾酮水平。5α-还原酶至少存在两种同工酶（1型和2型）。非那雄胺是2型同工酶的选择性抑制药。非那雄胺并不能将双氢睾酮水平降低至去势水平，因为循环中的睾酮可以通过存在于皮肤和肝脏内的1型同工酶转化为双氢睾酮。

    非那雄胺的有效性并非仅仅由于前列腺体积的缩小，也需要注意非那雄胺的不良反应，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（经常称为北美非那雄胺试验）中发现：非那雄胺组中，性欲减退、射精障碍、阳痿的发生率显著高于安慰剂组。在1mg非那雄胺组和5mg非那雄胺组，治疗相关的性欲减退、射精障碍和阳痿的发生率分别为4.7%、2.7%和3.7%，以及3.4%、2.7%和1.7%。前列腺体积最大减小出现在治疗后第6个月。最大症状评分和PFR（尿流率峰值）变化出现在治疗开始后的最初2个月。

    肉眼血尿是LUTS和BPH相对少见，却棘手的临床表现。一系列研究报道，非那雄胺在治疗前列腺切除术后肉眼血尿方面有很好的疗效，并可预防 BPH引发的复发性肉眼血尿。证实了非那雄胺对于治疗BPH引发的血尿具有长期有效性。Carlin和其同事报道了非那雄胺治疗12例肉眼血尿男性，12例全部得到解决。

    2、度他雄胺

    度他雄胺是1型和2型5α-还原酶的双重抑制药，也因此对于抑制血清双氢睾酮水平有巨大作用。

    有研究总结，度他雄胺长期治疗可以持续改善症状和尿流速率，而对急性尿潴留和BPH相关手术的风险降低可以在4年内持续。与非那雄胺相似，主要的不良反应为性欲减退和勃起功能障碍，但上述不良反应在治疗刚开始时常见，且随着治疗时间的推移可以逐渐减少。

拓展阅读

    认识５α-还原酶抑制剂

    HUGGINS等首次以现代科学研究方法证实了前列腺组织与雄激素之间的直接相关性，睾酮水平的升高可以直接刺激前列腺组织的增生，并因此获得了1966年的诺贝尔生理学及医学奖。在此基础上，美国德克萨斯州西南医学中心的BRUCHOVSKY等在1968年进一步证实，双氢睾酮作为睾酮的活性形式，直接结合雄激素受体在前列腺组织增生肥大过程中发挥主要作用；而5α-还原酶正是将睾酮转化为DHT的关键所在。1982年，首个5α-还原酶抑制剂非那雄胺被合成，1986年开始进入临床试验阶段，6年之后刊登在New England Journal of Medicine杂志上的Ⅲ期临床试验结果直接促使美国FDA批准了该药的上市申请。

    另一方面，度他雄胺作为比非那雄胺作用更为强效、唯一能够同时双重抑制1型和2型5α-还原酶的药品，最终于2002年10月被美国FDA批准用于治疗BPH。2010年之后，BPH的药物治疗理念有了较大更新：药物治疗的目标从单一前列腺治疗转向前列腺＋膀胱症状的综合治疗。这一转变在全球泌尿外科学界逐渐成为共识，人们逐渐意识到BPH药物治疗的重心应当转移到BPH所引起的LUTS。

    在未来，BPH药物治疗的发展将从3个方面体现：一是针对核心靶器官前列腺的新药开发，如可抑制前列腺尿道周围组织增殖的血管紧张素受体拮抗剂，可诱导前列腺去神经化，继而引起前列腺细胞萎缩凋亡的肉毒杆菌毒素，如可阻断抑制肌球蛋白轻链磷酸酶通路所致收缩平滑肌效应的Rho激酶抑制剂，如可抑制BPH细胞增殖，对抗生长因子对于BPH细胞的有丝分裂作用的维生素D3受体类似物以及可参与调节前列腺平滑肌张力的一氧化氮供体等；二是针对BPH所致膀胱症状的新药开发，如可抑制排尿反射激活的三磷酸腺苷（ATP）P2X3嘌呤受体拮抗剂，可抑制膀胱出口梗阻动物逼尿肌过度活动的磷酸二酯酶（PDE-4）抑制剂，如可阻断膀胱短期收缩的内皮缩血管肽转化酶抑制剂，如可抑制膀胱逼尿肌收缩或传入神经敏化效应的环氧化酶（COX-2）前列腺素（PG）受体抑制剂等；三是作用于中枢神经系统的新药开发：如参与排尿过程的包括γ-氨基丁酸、5-羟色胺等物质在内的多种神经递质。

    有团队将非那雄胺和度他雄胺进行背靠背的比较，发现在1600名前列腺增大男性中，两种药物对前列腺体积的缩小、最大尿流率以及LUTS症状改善方面的作用相近，并且不良事件的发生也类似。

    小结

    关于非那雄胺和度他雄胺的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究支持两者对LUTS和BPH的治疗作用。非那雄胺可以缩小前列腺体积大约20%。与安慰剂相比，总体治疗相关改善在症状评分方面（大约1.0症状单元）和PFR方面（大约1.5ml/s）较为温和。非那雄胺的长期安全性以及疗效可持续性已被论证。非那雄胺相关的临床不良事件较少，且主要与性功能相关。

    非那雄胺在治疗BPH尤其是脆性前列腺组织相关的肉眼血尿方面效果明确。度他雄胺是1型和2型5α-还原酶的双重抑制药，其疗效和不良反应与非那雄胺类似。非那雄胺和度他雄胺改变了LUTS和前列腺增大男性发生尿潴留的自然病程。在前列腺和长期治疗的选择性病例中，度他雄胺显示比坦索罗辛更能让患者得到症状获益。在RE-DUCE研究中，度他雄胺降低23%前列腺癌的发病率，却小幅提高了高级别肿瘤的发病率，这些内容必须向患者充分告知。抗雄药物治疗LUTS和BPH也得到研究。

参考文献：

1.（美）艾伦.J.维恩等主编；夏术阶等主编译，-11版：《坎贝尔-沃尔什泌尿外科学.第4卷，前列腺外科学》，郑州：河南科学出版社，2020.6版.

2.王东文等.良性前列腺增生药物治疗的昨天、今天、明天. 《现代泌尿外科杂志》,2020.02:25(2).