前列腺癌读书汇01 | 前列腺癌顶级刊物文献解读202212-202301

编者按

      前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，对全球范围内男性健康造成了很大的威胁。因此，密切关注其研究进展非常必要，不仅可以为医生提供了解最新研究进展和治疗方法的机会，并有机会将之投入于临床实践令患者获益；更可以通过深入解构这些优秀研究来让医生的临床科研能力大获裨益。北京医院泌尿外科主任刘明教授将对一些关于前列腺癌的顶级刊物（European Urology、Lancet、Lancet Oncology、New England Journal of Medicine、Journal of Nuclear Medicine、Journal of Urology、Radiology、European Journal of Nuclear Medicine And Molecular Imaging等）最新文献进行解读，文献解读将通过泌尿外科医生学习联盟公众号“泌尿科那点事儿”推出，每月一期，欢迎各位同道关注！

01  研究背景

1.Pembrolizumab在mCRPC中的研究：

Keynote028（1b期）

Keynote199（II期）

2.Olaparib在mCRPC中的研究：

TOPARP-A

TOPARP-B

 PROfound

（已经获批mCRPC二线针对HRR突变患者的治疗）

3.PARP抑制剂上调肿瘤细胞表面PD-L1表达，增加对于PD-1抑制剂的敏感性

02  研究设计

•多中心，多队列，非随机，开放标签，Ib/II期临床研究；

•队列A入选标准：

      ◾未经基因检测筛选的mCRPC患者；

      ◾腺泡腺癌（排除小细胞癌）；

      ◾既往接受过多西他赛化疗；

•治疗方案：

      ◾Pembrolizumab 200 mg 每3周一次+Olaparib 300-mg BID（停药标准：疾病进展/毒副反应/撤销知情）

•主要终点指标：

      ◾PSA反应（间隔3周以上2次检测PSA较基线下降超过50%）

      ◾ORR（CR+PR）

03  试验结果

•104例入组（2017.1-2019.12，165例接受筛选）

•中位治疗持续时间：

Pembrolizumab：4.9 （2.6–9.7）个月

Olaparib：5.4 （2.8–10.1）个月

•基因检测结果：

      ◾102例ctDNA检测：3例BRCA突变，14例HRR突变；

      ◾41例组织检测：4例BRCA突变，12例HRR突变，无MSI

      ◾总计：102例检测患者，18例（18%）HRR突变，4例（3.9%）BRCA突变

•中位至PSA进展时间：4.0个月（95% CI, 3.0–4.9）；

•PSA反应在各组间较一致

•中位rPFS：

4.5个月 (95% CI, 4.0–6.5）

6个月的rPFS率：47%

12个月的rPFS率：27% 

•中位OS：

14个月(95% CI, 10.4–18.2)

6个月的OS率：80%

12个月的OS率：56%

结果解读

•研究展示了mCRPC患者三/四线治疗的疗效

（既往：92% docetaxel and enzalutamide and/or abiraterone treatment，39% cabazitaxel，45% abiraterone + enzalutamide）

•PSA 反应率：15%，ORR：8.5%；DCR：26%

•各亚组间治疗反应无明显差异（PDL-1表达/HRR突变）

•多中心III期RCT研究KEYLYNK-010 trial (NCT03834519)：mCRPC三线比较pembrolizumab + olaparib VS abiraterone or enzalutamide in abiraterone - or enzalutamide - pretreated patients with docetaxel-pretreated mCRPC；结果未显示出生存获益，研究终止。

“limited antitumor activity”

01  研究背景

1.严格遵守泌尿外科临床实践指南（CPG）并不总是最佳选择

2.EAU和NCCN指南均建议在RP术前不要使用新辅助ADT（主要临床终点并无显著获益，并且有明显副作用、增加成本）

3.真实世界仍然存在，目前尚不清楚整个欧洲新辅助ADT的使用情况

02  研究设计

•横断面研究，31个国家多家医疗中心数据。

•医疗中心区分：High volume/Low volume（50例前列腺癌根治/年），Academic/Community，Public/Private。

•回顾分析了2017年1月1日-2020年5月1日期间接受治疗的患者。

•纳入标准：（1）经组织学证实的前列腺腺癌患者和（2）进行RP治疗的患者。

•排除标准：转移性前列腺癌（M1）的RP，放疗后或放疗之外的其他积极治疗（如冷冻治疗、高强度聚焦超声）后复发性PCa的挽救性RP。

03  研究结果

•31个国家187家医院的6598名患者入选。

•大多数中心是Public(166/187,89%)，High volume(148/187,79%)。

•对EAU指南的依从性非常高，98%的患者(6466/6598)按照该指南进行了治疗。

•总的来说，68%的中心100%遵循指南。中位依从率为100%，第25百分位为98%，最低为69%(图1)。

亚组分析

低危PCa

•1057例患者为低危PCa，99.5% (n = 1053)遵循EAU指南治疗（术前未进行ADT）。

•98%的中心100%遵循指南；最低的依从率为50%(图3和图4)。

中危PCa

•3011例中危PCa患者，99% (n = 2982)遵循指南治疗。

•88%的中心100%遵循指南;最低依从率为60%。

图3

给予ADT的类型和不遵循的原因

高危PCa

•1706例高危PCa患者，97%(1661例)遵循指南治疗。

•总的来说，83%的中心100%遵循指南；最低依从率为57%。60个国家之间存在统计学上的显著差异（图3和图4）。

图4

局部进展性PCa

•772例局部进展性PCa患者，718例(93%)遵循指南治疗。

•80%的中心对局部进展性PCa100%遵循指南，最低依从性为0%(图3和图4)。

•在接受ADT的132例患者中，53例(40%)使用抗雄激素药物，58例(44%)使用LHRH激动剂，9例(7%)使用LHRH拮抗剂，10例(8%)使用LHRH和抗雄激素联合治疗，1例(0.75%)使用了手术去势。

•在132例未遵守指南的病例中，64例(48%)给出了理由。

•经常报道的不遵守指南的原因包括：

      ◾临床决定试图改善肿瘤结果或参数（如希望改善预后、缩小肿瘤体积、缩小前列腺体积、或降低阳性切缘风险）；

      ◾医生最初计划EBRT，但在新辅助ADT开始后，患者选择手术，从而改变了决策；

      ◾长时间的等待名单而试图控制癌症；

      ◾由之前的医生发起ADT；

      ◾患者意愿。

结果解读

•对于低或中危患者，在RP之前遵循EAU关于ADT的建议似乎是普遍的。

•高危PCa患者的情况更为多变。尽管有些理由似乎是合理的，但面临副作用风险的患者绝对数量较高。

•更深入地了解泌尿科医生愿意在何种情况下违背指南进行实践，这需要进一步研究，并可能为促进不适当ADT的停止提供策略。

01  研究背景

1.PSMA-PET的出现让我们可以更早的发现小的转移灶和复发灶

2.针对早期发现的复发灶，有部分研究尝试挽救性手术或针对性放疗进行治疗

3.早期针对病灶的有效治疗是否能延长患者的无治疗时间及生存无明确结论

02  研究设计

•纳入标准：RP后出现生化复发，且PSMA-PET发现淋巴结或软组织阳性患者，无远处转移；

•挽救手术范围：通过术前一天注射的99mTc-PSMA I&S 或111In-PSMA-I&T以及术中的γ探头检测指导手术切除部位；同时根据PSMA影像阳性部位清扫淋巴结（盆腔内淋巴结：切除髂内、髂外、闭孔淋巴结；特殊部位复发单独切除：腹膜后复发按照睾丸肿瘤清扫范围）

•主要观察终点：二次手术后的BCR率，无治疗生存（TFS）

03  研究方法

•364名患者入组

•基线数据：

      ◾接受前列腺癌根治手术前中位PSA 9ng/ml

      ◾根治手术病理：pT3a 29%，pT3b29%，pN1 16%，切缘阳性率20%

      ◾224（62%）的患者前列腺癌根治手术后接受了辅助或挽救性放疗

•RP到接受PSMA检查的中位时间为54mo（28-93mo）

•接受PSMA检查时中位PSA为1.0ng/ml

•所有患者在PSMA检查前6个月不能接受ADT

•21（5.8%）的患者淋巴结清扫病理阴性

•24（6.6%）的患者在3个月内出现了III级以上并发症

04  研究结果

•165（48%）名患者在术后2-16周PSA降低到0.2ng/ml以下

•225（65%）例患者出现了生化复发，121（35%）例接受了后续治疗

05  试验结果

•多因素分析：无生化复发生存与挽救手术时PSA水平、PSMA显示病灶数、转移部位（盆腔/盆腔+腹膜后/腹膜后）相关

结果解读

•研究展示了RP后PSMA发现寡复发淋巴结阳性病灶患者接受淋巴结切除术后的预后情况

•单臂研究，缺乏对照

•近一半（48%）患者术后PSA<0.2ng/ml

•中位BFS 7.8mo，TFS 35.5mo

•6.6%的患者出现了III级以上并发症

01  研究背景

•对于mCRPC患者的治疗反应的评估预测十分必要

•传统影像技术（CT和骨扫描）评估敏感性和特异性均较低

•PSMA PET/CT较传统影像技术更为准确

•EAU和EANM组织专家小组达成统一声明，建议尝试PSMA PET/CT用于评估转移性PCa的治疗反应

•基于此，本研究通过临床实践探索PSMA PET/CT对转移性PCa的治疗反应评估

02  研究设计

•入选标准：

      ◾mCRPC患者且接受一线新型内分泌治疗（NHA）；

      ◾病理类型为腺泡腺癌；

•研究方案：

•治疗反应评估标准

03  研究结果

•18例患者基线检查时，PSMA PET/CT发现18例患者均有转移病灶，传统影像技术（CT和骨扫描）只检出14例患者有转移病灶。

•其中4名患者传统影像认为无转移病灶，PSMA PET/CT升级为有转移病灶

•其中3名患者传统影像认为寡转移病灶，PSMA PET/CT升级为多转移病灶

•完成治疗12W时

•传统影像7例未见转移或无法测量，8例Non-PD，3例显示PD

•以PSA检测标准，17例均为Non-PD，只有1例为PD

•PSMA PET/CT显示2例无法测量，11例为Non-PD，5例显示PD

•传统影像-PSA-PSMA PET/CT有5例显示一致

•传统影像与PSMA PET/CT相比，有4例不一致

•以W4时的PSMA PET/CT为参考，与W12时的PSMA PET/CT结果显著不一致（P<0.01）

•有2例患者W4认为是PD，而W12时重新评估为Non-PD（PSMA Flare现象）

结果解读

•PSMA PET/CT在mCRPC一线NHA治疗的治疗评估中是可行的

•需要警惕PSMA Flare现象，避免误诊为疾病进展（尤其4周的时候）

•可以在治疗12周后再进行PSMA PET/CT评估，可能有助于避免PSMA Flare（闪烁）现象的干扰

01  研究背景

1.PCa与一些基因致病性变异相关

•例如BRCA2, HOXB13, BRCA1等致病性变异已被发现与中高风险PCa相关

•基于GWAS同样发现了上百个与低危PCa相关的遗传变异

2.家族史是PCa的一个公认的重要风险因素

3.多基因评分（Polygenic Scores，PGS）方法广泛应用于疾病的风险预测

4.本研究拟联合致病性变异、家族史、PGS建立一个综合的PCa风险预测模型

02  研究设计

•英国前列腺癌遗传性研究队列 （UKGPCS）用于模型开发：

      ◾1993年至2017年招募的16633名欧洲的家庭数据。

      ◾该队列具有详细的家族史记录以及重要的遗传变异及SNP检测信息，包括HOXB13 G84E（n = 11500）、BRCA1 （n = 2148）、BRCA2 （n = 3077），268-SNP PGS （n = 11149）

•模型开发方法：

      ◾模型开发整合了BRCA2、HOXB13、BRCA1基因变异；家族遗传相关的多基因遗传信息

•英国生物银行队列（UK Biobank）用于模型的验证

      ◾2006年至2010年招募的志愿者的前瞻性队列研究，有170850名英国白人男性参与者的数据，在招募时无癌症诊断（非黑色素瘤皮肤癌除外）

      ◾参与者提供了基线PCa家族史信息，并通过国家登记处进行了前瞻性随访。所有参与者检测了改良268-SNP PGS和HOXB13 G84E变异体以及40%受试者有BRCA1 / 2变异数据

03  研究结果

表1总结了最简单的模型，包括BRCA2、HOXB13、BRCA1、假设隐性等位基因、PGS对PCa发病的预测结果

基于UK Biobank队列的外部验证，通过年龄、家族史、致病性突变、PGS，对队列中非PCa人群和PCa人群进行疾病发生预测（5年随访时间点和10年随访时间点），通过C-指数评估预测效能。

校准曲线

A）5年PCa实际发病率及预测发病率校准曲线

B）10年PCa实际发病率及预测发病率校准曲线

通过A-B图可见实际发病率要高于预测发病率，作者认为验证队列UK Biobank相较于模型开发队列UKGPCS PCa发病率更高，因此作者后续进行了矫正

C）校准发病率后5年PCa实际发病率及预测发病率校准曲线

D）校准发病率后10年PCa实际发病率及预测发病率校准曲线

风险分层预测

通过该预测模型计算验证队列，风险最高的前1%的参与者，在实际PCa发病人群中占到了7.2%和5.8%（5年和10年随访点）。

当把预测风险扩大到前10%，则这部分参与者分别占据了38.5%和34.8%的PCa发病人群（5年和10年随访点）。

在验证队列实际PCa发病的患者中，分别有89.1%（5年随访点）和86.3%（10年随访点）的病例具有高于中位数的预测风险。

结论总结

•这种多因素风险预测模型是第一个将当前已知的中高风险和常见的低风险PCa风险致病性变异的影响与详细的PCa家族史信息相结合的模型。

•该模型预测效能在独立的前瞻性验证队列中显示出良好的区分和校准。

•该模型将有利于癌症家庭诊所的男性咨询，并可以构成未来评估风险分层人群筛查方法的研究和基础。

解读专家

刘明教授

      北京医院泌尿外科主任，主任医师，教授，协和医科大学博士生导师，北京大学医学部博士生导师。

      中华医学会泌尿外科学分会常委，中华医学会泌尿外科学分会泌尿男科工程学组组长，北京医学会泌尿外科学分会常委兼秘书长。

编辑：张桂芳

审核：王欣

终审：郭涛