2023AUA年会撷粹（一）：前列腺癌部分

        美国泌尿外科协会(AUA)年会于2023年4月28日至5月1日在芝加哥举行，该年会做为世界上最主要的泌尿外科医生学术交流盛会之一，是帮助我们了解泌尿外科医学的突破性研究、新指南和最新进展非常重要的途径。专栏小组对前列腺癌相关热点内容进行整理，现报道如下。

研究进展

1、前列腺活检后的感染性和非感染性并发症：一项随机临床试验

（本章节特邀撰稿：周鹏 杭州市第三人民医院）

        Badar Mian 博士介绍了一项随机对照试验的结果，该试验比较了接受经直肠活检和经会阴活检的患者的感染性和非感染性并发症。 

        前列腺癌的组织诊断目前通过经直肠 (TR-Bx) 或经会阴 (TP-Bx) 方法进行。在过去几年中，由于报告的活检后感染并发症发生率降低，经会阴入路的应用有所增加。这已反映在 EAU 指南的最新更新中，强烈建议使用 TP-Bx 方法。

        然而，缺乏高水平的随机临床证据来为这一决定提供信息。因此，研究人员进行了一项随机临床试验，与 TR-Bx 方法（ClinicalTrials.gov：NCT04081636）相比，该试验足以确定 TP-Bx 是否与较低的感染和其他并发症风险相关。

        该试验招募了 763 名接受前列腺活检的男性，随机分配至 TR 或 TP-Bx。所有操作均在局部麻醉下在门诊诊室中进行。

        主要结果是活检后复合感染并发症的 30 天发生率，

        定义为以下任何一种：

        · 发烧

        · 需要处方抗生素

        · 合并泌尿生殖系统感染

        · 败血症

        · 访问门诊或急诊室

        · 住院 

        次要结果是活检后 30 天复合非感染性并发症发生率，其中包括：

        · 尿潴留

        · 任何需要干预的出血

        · 计划外的医疗保健利用

        随访和数据收集包括要求的 2 周门诊就诊、第 30 天的电话调查以及 30 天后的医疗记录审查。

        718 名男性被随机分配接受 TR-Bx (n=351) 或 TP-Bx (n=367) 方法。所有患者均完成了手术并获得了后续数据。平均患者年龄为 64.7 岁 (SD: 6.9)。两组的活检后感染性并发症风险无显着差异。 

        TR-Bx 组 9 名患者 (2.6%) 和 TP-Bx 组 10 名患者 (2.7%) 发生感染性并发症事件（风险比：1.06；95% CI：0.43 至 2.65；p=0.99） .发热是最常见的事件，每组有 6 名患者 (1.7%) 报告。TR-Bx 中有 2 名患者 (0.55%) 和 TP-Bx 组中有 1 名患者 (0.27%) 需要住院过夜。值得注意的是，两组均未发生败血症。任何感染成分结果的发生均无组间差异。

        TR-Bx 和 TP-Bx 组分别有 6 例 (1.7%) 和 8 例 (2.2%) 患者发生复合性非感染事件（OR：1.28；95% CI：0.44 至 3.73；p=0.79）。打电话到办公室是最常见的事件，TR-Bx 组有 3 名患者 (0.9%)，TP-Bx 组有 7 名患者 (1.9%)。每组均有1例出现尿潴留，均无患者需要住院治疗。

        基于此Mian 博士得出结论，在接受前列腺活检以检测前列腺癌的男性中，经直肠和经会阴方法相比，其感染性和非感染性并发症的风险总体相当。 

特邀述评

（吴荣华 陆军军医大学第二附属医院）

        经会阴和经直肠前列腺穿刺是确诊前列腺癌最为重要的手段，既往由于穿刺技术、设备、习惯的原因，各家单位的穿刺路径不一样。从直观感觉来看经直肠相教于经会阴穿刺可能感染发生几率较高，但从这项研究来看，无明显区别，这也提示我们，从本单位拥有的设备、技术等条件出发，选择合适的穿刺路径都是可以的。另外还有一点需要提及的是，对于特殊部位的肿瘤，包括尖部等位置，两种方法的检出率是否有区别，该文献没有提及，既往文献认为，对于尖部等特殊部位，经会阴的检出率更高。所以结合患者病情，单位实际情况，灵活选择穿刺路径，病人才能最大获益。

（刘庆 金华市人民医院）

        目前前列腺穿刺活检是诊断Pca金标准。经直肠与会阴两种穿刺途径被广大泌尿外科临床医生所接受，不同的穿刺路径有各自的优缺点，认为相对于经直肠前列腺穿刺，经会阴穿刺方式安全性及阳性率更高，该文献研究提示两种路径术后感染并发症与非感染并发症风险相似。但术前是否预防应用抗生素、是否需要肠道准备、直肠出血发生率均为详细提及。本文献并未描述两种方式的阳性率的差异，以往文献认为经会阴穿刺针通过前列腺尖部且可平行外周带，可提高穿刺阳性率。经会阴穿刺待病理结果即可手术，可减少患者等待手术的焦虑情绪。

        综上所述，目前经会阴前列腺穿刺活检仍为主流，但每位病人个体差异，如体位限制、基础疾病，穿刺区域情况等限制，选择经直肠前列腺穿刺活检也是相对安全的方法。

2、COVID-19疫情期间前列腺癌的分期和分级的变化

（本章节特邀撰稿：万里 攀钢集团总医院）

        Edoardo Beatrici医生介绍了他的团队在COVID-19疫情期间对前列腺癌分期和分级变化进行的评估研究。

        COVID-19的大流行导致了现有医疗资源的重新分配，这导致各种恶性肿瘤筛查率的下降。因此，PSA筛查的延迟可能是导致早期分级/分期癌症的检出率减少，导致分级/分期分布增加的重要原因。该研究的目的是评估COVID-19疫情期间前列腺癌的分期和分级的变化。

        这是对国家癌症数据库（NCDB）中2018年至2020年期间诊断为前列腺癌的男性进行的回顾性分析。患者根据其确诊的年份分为两组：2018-2019年（“大流行前”）和2020年（“大流行期间”）两组。并对这两组患者进行比较：

        · PSA值（> 20 vs≤20）

        · 临床分期（cT1-2 vscT3-4）

        · 临床M分期（cM0 vs cM1）

        · 国际泌尿病理学会（ISUP）病理分级（ISUP 1-3 vs ISUP 4-5）

        · D'Amico风险分级（低、中、高风险）

        通过Pearson卡方检验比较了两组中分期和分级分布的差异。通过调整临床和社会人口方面的协变量，使用多元logistic回归分析来估计“COVID-19大流行期间”对分期和分级分布的影响，。

        本研究纳入了2018年至2020年期间诊断为前列腺癌的398,719名男性患者，其中71％在2018-2019年间确诊，29％在2020年疫情期间确诊。在单因素卡方检验中，观察到两个时间段内分期和分级都有增加（p<0.001）。在调整潜在混杂因素后的多元logistic回归分析中，相较于2018-2019年，2020年的疫情期间的分期和分级增加与以下概率的增加有关：

        · PSA>20 ng/ml（aOR: 1.06; 95％ CI 1.03-1.08; P- <0.001）

        · cT3-4期（aOR: 1.12; 95％ CI 1.08-1.16; P<0.001）

        · cM1期（aOR: 1.15; 95％ CI 1.12-1.18; P<0.001）

        · ISUP 4或5级（aOR: 1.03; 95％ CI 1.01-1.05; P=0.003）

        · D'Amico中、高危组（aOR: 1.15; 95％ CI 1.13-1.18; P<0.001）

        笔者认为，COVID-19大流行与新诊断前列腺癌的分期和分级分布的增加有明显的关联。作者推测，分期和分级分布的增加可能是在COVID-19疫情期间患者更倾向于选择前列腺活检或前列腺癌筛查模式改变有关。

3、PSMA时代盆腔淋巴结清扫的作用和范围

（本章节特邀撰稿：张培新 新疆维吾尔自治区人民医院）

        Karim A. Touijer博士讨论了PSMA-PET/CT成像时期淋巴结清扫的当前作用。

        Touijer博士首先强调，诊断pN +疾病的可能性与采样/检查的淋巴结数量密切相关，如在MSKCC队列中所示。¹

        pN+ 患者接受根治性前列腺切除术但未接受补充雄激素剥夺治疗（ADT），治疗效果如何？Touijer 等人发表的 MSKCC 长期研究队列分析表明，在术后10年，约 30％ 的患者没有生化复发的证据。²因此，Touijer 博士认为这些行盆腔淋巴结清扫患者中，可能30％的病例是治愈性的。

        在行根治性前列腺切除手术时，盆腔淋巴结清扫有多常见？2013年对183名美国泌尿外科医师的调查中，45%的医师对所有接受根治性前列腺切除手术的患者进行盆腔淋巴结清扫。对于盆腔淋巴结清扫的范围，15%仅对髂外淋巴结清扫，30%的则包括髂外、闭孔窝和骶下淋巴结进行清扫。³

        2021年，Touijer等人发表了一项随机对照试验的结果，评估局部与扩大盆腔淋巴结清扫的效果。该研究计划在五年内招募1,400名患者，在最后一个患者招募后进行一年的随访。从2011年10月至2017年3月，共招募了1,480名患者（扩大组757名，局部组723名）。患者接受任何开放、腹腔镜或机器人手术方法。主要终点是生化复发时间（BCR）。

        病理性淋巴结在扩大盆腔淋巴结清扫组中的患者中有103例（14%），在局部盆腔淋巴结清扫组中有81例（11%）。这是一项阴性试验，两组之间的生化复发时间没有显著差异（HR：0.99，95% CI：0.84-1.17，p = 0.9）。亚组分析未能确定能从手术中获益的亚组人群。⁴

        Touijer博士接着介绍了Lestingi等人在巴西进行的一项研究，该研究对300名患者进行了同样的探讨（每组150人）。与Memorial研究比较了扩大淋巴结清扫和局部淋巴结清扫不同，该试验比较了超扩大淋巴结清扫和局部淋巴结清扫。

        尽管阳性淋巴结检出率在巴西试验研究中为17％与3.4％，而在Memorial研究中为14％与11％，在超广泛PLND组和局部PLND组中的中位淋巴结检出率分别为17和3，但是这项试验的主要结果也是阴性的，两组之间没有显着的生化复发率差异（HR：0.91，95％ CI：0.63-1.32，p = 0.6）。

        手术盆腔淋巴结清扫的试验研究难以设计/进行，常常存在功效不足、缺乏盲法对比和手术不精确等问题。鉴于前述两项关于更广泛与局部PLND的试验均未显示出任何差异，Touijer博士认为，这些负面结果可能是由于研究设计-特别是比较组选择-所致。因此，Touijer博士和MSKCC的同事们随后开展了PLND与无PLND的试验研究（NCT01407263）。自2020年7月以来，已有超过600名患者入组，该试验有望在5年内完成招募。

        PSMA-PET/CT的性能特点优于常规成像，我们是否可以仅依靠其结果指导PLND的决策？目前看来，答案是否定的，一项2020年对11项研究进行的系统综述和荟萃分析显示，⁶⁸Ga-PSMA的报告灵敏度敏感性范围为33%-100%，在淋巴结区域的敏感性范围为24%-96%。⁶这是因为PSMA PET/CT检测难于显示小于5毫米的微转移灶。

        随着PSMA-PET/CT的出现，我们能够在多达一半的病例中检测到的扩展盆腔淋巴结清扫（ePLND）范围之外的示踪物积聚的淋巴结。这些可能包括直肠系膜淋巴结转移，这些转移以前在常规成像检查中报道/检出较少。

        利用分子靶向成像的优势来改善手术精度在不久的将来会得以实现，在MSKCC目前正在评估使用纳米粒子指导前列腺癌手术治疗的临床试验中进行了探索（NCT04167969）。为提高手术精确度而利用分子靶向成像的优势，近期将应用于MSKCC试验中，主要是评估使用纳米粒子指导前列腺癌的手术治疗(NCT0416769)。

        Dr. Touijer在演讲中总结了以下要点：

        · PSMA-PET/CT提高了PLND的分期能力，但目前可能还不能替代PLND。

        · 行PLND是否有治疗效益？目前这仍然是一个未解答的问题，PLND与无PLND的比较试验似乎是更好的试验设计。

参考文献：

1.Masterson et al. The Association Between Total and Positive Lymph Node Counts, and Disease Progression in Clinically Localized Prostate Cancer. J Urol, 2006.

2.Touijer et al. Long-Term Outcomes of Patients with Lymph Node Metastasis Treated with Radical Prostatectomy Without Adjuvant Androgen-Deprivation Therapy. Eur Urol, 2014.

3.Touijer et al. Urol, 2013.

4.Touijer et al. Limited versus Extended Pelvic Lymph Node Dissection for Prostate Cancer: A Randomized Clinical Trial. Eur Urol Oncol, 2021.

5.Lestingi JFP et al. Extended Versus Limited Pelvic Lymph Node Dissection During Radical Prostatectomy for Intermediate- and High-risk Prostate Cancer: Early Oncological Outcomes from a Randomized Phase 3 Trial. Eur Urol, 2021.

6.Luiting et al. Use of Gallium-68 Prostate-Specific Membrane Antigen Positron-Emission Tomography for Detecting Lymph Node Metastases in Primary and Recurrent Prostate Cancer and Location of Recurrence After Radical Prostatectomy: An Overview of the Current Literature. BJU Int, 2020.

特邀述评

（张培新 新疆维吾尔自治区人民医院）

        1.全球男性恶性肿瘤中前列腺癌的发病率居第二位，致死率在恶性肿瘤中第五位。

        2.多数前列腺癌属于生长缓慢、侵袭力差的惰性肿瘤。

        3.早期诊断可获得好的治疗效果和足够长的生存期。

        4.特异性膜上皮抗原（PSMA）是一种跨膜糖蛋白，在前列腺癌细胞表面过度表达。

        5.多种能和 PSMA 受体高度结合的放射性药物，又称 PSMA配体，对前列腺癌进行特异性显像，目前应用最多的是 PSMAPET/CT 受体显像（PSMA 显像）。

        6.PSMA 显像对前列腺癌及其转移灶的诊断特异性达 97.9%, 阳性预测值达 86.7%， MRI只有 65.1%和 28.3%。

        7.传统影像未见转移的患者中，PSMA 显像显示有55% 的患者存在远处转移病灶。

        8.PSMA不但可行影像诊断，还可发射 α 射线的同位素锕和发射 β 射线同位素镥进行标记，对前列腺癌及其转移灶进行治疗 , 适合于 CRPC 患者。

4、探讨前列腺癌雄激素剥夺治疗中的睾酮恢复

（本章节特邀撰稿：宋光烨 云南中医药大学第三附属医院）

        Mark Preston医生介绍了一项真实世界研究，分析雄激素剥夺疗法(ADT)治疗前列腺癌后睾酮的恢复情况。

        ADT仍然是治疗大多数晚期前列腺癌男性患者的主要方法。不幸的是，注射ADT治疗会导致睾酮恢复到正常水平的延迟。睾酮恢复的延迟可能会持续数年，对患者的生活质量产生不利影响。有关睾酮恢复时间对临床影响的数据仍然很少。因此，这项研究的目的是在真实世界的环境中研究在停止ADT后一年内有睾酮恢复及睾酮未恢复的前列腺癌患者的临床事件。

        这是一项回顾性的纵向队列研究，使用Optum Enriched Oncology EMR的平均值进行研究。该研究包括2010年1月至2021年6月之间被诊断为前列腺癌的成年患者，他们接受了一线单纯ADT治疗，并且在ADT治疗期间和ADT停药后1年内记录了的血清睾酮水平≥1情况。

        若病人在1年内的血清睾酮水平恢复到>280 ng/dL，则被归类为有睾酮抑制。报告12个月的临床事件：性功能障碍、糖尿病、潮热、心肌梗死、抑郁和脑血管意外。多变量Cox比例风险模型根据睾酮恢复状态估计事件风险比，并进行以下调整

        · 人口统计学

        · 第一线ADT单纯治疗

        · 第一线ADT治疗持续时间

        · 使用第一代非类固醇抗雄激素（NSAA）和性功能障碍治疗

        · 临床和合并症情况

        · 查尔森合并症指数（CCI）

        本研究共包括1,553名患者。ADT开始时，总体中位年龄为69岁，基线中位血清睾酮水平为254 ng/dL（有数据的患者中有50％）。近一半的患者同时接受NSAA治疗。与无睾酮恢复组相比，睾酮恢复组的病人：

        · 年龄较小

        · 基线睾酮水平较高

        · CCI较低

        · 糖尿病和脑血管意外概率更低

        · 发生性功能障碍的概率更低

        在ADT停药后的第一年，只有25%的队列恢复了睾酮水平。睾酮恢复组和未恢复组的中位数血清睾酮水平分别为330.5和32.7 ng/dl。如下图所示，两组患者大多数在ADT停药后的前4个月内进行了第一次睾酮检测。

        关于临床结果，睾酮恢复组：

        · 更低的新发糖尿病风险

        · 新发抑郁症状的风险趋势降低

        · 寻求治疗性功能障碍的风险趋势增加

        Preston医生得出的结论是：

        · 仅有25%的患者在停用ADT后的1年内实现了睾酮恢复。

        · 睾酮恢复的患者：

            1)新发糖尿病的风险较低

            2)新发抑郁症的发生率趋势降低

            3)治疗/性功能障碍的趋势增高

        · 由于睾酮恢复的患者年龄较轻，可能具有更大的性欲，因此性功能障碍可能更高。

        · 在这一领域需要进一步的研究。