2023 ASCO热点追踪 | 肾癌篇

1、32,240例不同肿瘤类型患者遗传性肾细胞癌(RCC)种系突变研究

（本章节特邀撰稿：卫冰冰 无锡市人民医院）

VHL、FH、BAP1等基因的致病性种系基因突变(PVs)会导致肾细胞癌（RCC）风险增加的遗传综合征。由于确定偏倚（ascertainment bias）和相对罕见性，限制了这些综合征的临床疾病谱的确定。通过对不同肿瘤患者生殖系和体细胞系肿瘤基因的检测，我们分析了所有肿瘤患者中RCC基因的种系PVs情况。

我们在MSK-IMPACT队列中确定了患有RCC基因（VHL、FH、SDHB、MET、FLCN、BAP1）种系PVs的患者，这些患者进行了种系和体细胞肿瘤基因检测。鉴于MITF E318K突变在RCC风险中的不确定性，我们对其进行了单独分析。研究目标是确定患者是否符合其相应的遗传综合征的临床标准，分析所有肿瘤类型中的双等位基因失活情况，并探索未被发现的癌症关联。我们使用Fisher检验将突变频率与人群进行比较。

在同意接受种系检测的32,240名患者中，55%为女性；最常见的癌症类型为乳腺癌（n=3600）、胰腺癌（n=3554）和前列腺癌（n=3427），1166例（3.6%）为RCC。110例（0.34%）患者在RCC综合征基因（BAP1=26、SDHB=24、FH=24、FLCN=19、VHL=16、MET=1）中存在种系变异。这110名具有种系突变的患者中，56%符合遗传综合征的临床标准，40%患有RCC。对于VHL、FH、SDHB和MET，大部分患者符合其遗传综合征的标准，但对于FLCN（Birt-Hogg-Dubé）和BAP1基因却少得多。除FLCN外，肿瘤中的双等位基因失活比例非常高，支持其因果关系。新发现BAP1可能与肝癌（n=5；19%）、FLCN可能与结肠癌（n=4；17%）存在关联。此外，114名患者携带MITF E318K突变；与其他癌症或对照组人群相比（OR：0.45；P=0.16，95%CI：0.1-1.2），在RCC患者中MITF E318K突变的携带者数量较少（仅1例）。

在大规模的全癌症队列中进行的种系分析确定了具有遗传性RCC综合征的高患病率人群、临床表型的可变性以及可能存在的新的癌症关联。RCC病例中MITF E318K变异携带者数量较少，对其在RCC风险中的作用提出了质疑，需要进一步研究。

该研究通过对VHL、FH、BAP1等基因的致病性种系突变（PVs）与RCC风险的关联进行深入研究。分析不同肿瘤患者的种系和体细胞肿瘤基因，确定了高患病率人群、临床表型的可变性以及可能存在的、新的癌症发病内在关联。这有助于我们更好地理解RCC的遗传背景，并为疾病的预防、筛查和治疗提供指导。

 该研究更彰显了强调个性化治疗的重要性，即根据患者的遗传特征、临床状况和偏好制定个性化的治疗方案，以提高治疗效果和患者生活质量。

研究结果中提到了在FLCN和BAP1基因中发现的较少的种系突变，以及双等位基因失活的高比例。这些发现可能有助于新的治疗靶点和潜在的药物开发方向，为未来的研究和创新提供了启示。

总之，这项研究为我们了解RCC的遗传机制、个体化治疗和新的药物发展方向提供了重要的科学依据。通过将研究结果与临床实践相结合，未来可能改善患者的治疗效果、提高生活质量，并为预防和治疗RCC提供更精准的指导。

2、转移性肾细胞癌（mRCC）患者肿瘤内微生物组与免疫治疗（IO）的临床获益（CB）之间的相关性

（本章节特邀撰稿：万里 攀钢集团总医院）

肠道中的特定细菌和微生物多样性可能会促进mRCC患者对IO的反应（Routy等，Science 2018；Salgia等，Eur Urol 2020）。尽管有证据表明肾细胞癌（RCC）的肿瘤组织中存在细菌增殖（Heidler等 Urol Int 2020），但RCC中肿瘤内微生物组对IO的影响还没有得到充分的论证。在这项研究中，我们探讨了mRCC患者接受IO方案后肿瘤内微生物组与CB的相关性。

我们选择患有mRCC的患者，并从IO开始之前收集肿瘤组织中的RNA测序（RNA-seg）数据。使用福尔马林固定后石蜡包埋处理的病理标本进行肿瘤内微生物组分析。在对质量和接头（adapter）进行修剪后，使用STAR比对工具将RNA-seg读数被映射到人类基因组上，以便于过滤宿主读数。使用Kraken2和Bracken进行分类分析。在排除常见污染物后，计算所有非人类物种的相对丰度。使用Shannon指数评估微生物的多样性，并使用t检验进行统计分析。使用Kruskal-Wallis检验（秩和检验）比较一线lO治疗中具有或不具有CB的病人中肿瘤之间的相对微生物丰度。P值小于0.05被视为差异显著。

本研究共纳入了96名mRCC患者（男性71例，女性25例）。其中，85人（89%）为透明细胞癌，68人（71%）为IMDC中/低风险。中位年龄为62.7岁，大部分分析的样本（57%）来自原发灶。57名患者（59%）接受了单独或联合的IO作为一线治疗，其中最常见的IO方案是纳武单抗/伊匹单抗（47%）。一线IO治疗中观察到39例（68%）患者具有CB。与不具有CB的病人相比，从一线IO获得CB的患者肿瘤内微生物多样性更高（P=0.01）。这些具有CB的患者肿瘤样本中的多个细菌属的相对丰度也显著较高，包括巴氏杆菌属、大肠杆菌属和粪肠杆菌属（P<0.05）。但是对于接受二线及以后线IO治疗的具有或不具有CB的患者，肿瘤内微生物的多样性没有显著差异（P>0.05）。

这是迄今为止最大的探索mRCC的肿瘤内微生物组与IO的CB相关性研究。与肠道微生物组研究结果一致，一线治疗中肿瘤内Shannon多样性指数的增加也与IO的CB密切相关，进而进一步表明了肿瘤内细菌的多样性可能是增加CB的驱动因素。此外，与CB相关的几个细菌属具有特殊的相关性。例如，巴氏杆菌属的成员与c-myc的激活有关，而c-myc是一种原癌基因，已被证明可诱导PD-L1的表达。

该项该研究探讨了转移性肾细胞癌（mRCC）患者接受免疫治疗过程中肿瘤微生物组的组成和多样性对CB的影响。这项研究拓展了我们对肿瘤微环境和微生物群在泌尿外科领域癌症进展和治疗反应中的潜在作用的认识。

通过研究所表明肿瘤微生物组多样性与一线免疫治疗中的临床效益（CB）存在关联。有助于帮助预测哪些mRCC患者更有可能对免疫治疗做出良好反应。

如果能经进一步验证，特定细菌属（如巴氏杆菌属、大肠杆菌属和粪肠杆菌属）与治疗反应之间的关联可以指导个体化治疗决策。根据肿瘤微生物组的特征来调整治疗方案可能会改善治疗效果，优化患者治疗结局。

在未来，进一步探索肿瘤微生物组在免疫治疗反应中的作用以及其对不同治疗线的潜在的影响。可以更好揭示肿瘤内微生物组与免疫系统相互作用的机制，以便开发针对性的治疗和干预措施。

总体而言，这项研究为我们提供了有关mRCC中肿瘤微环境、微生物群与免疫治疗反应之间复杂相互作用的见解。了解这些新发现可以为改善mRCC患者管理，开辟个体化治疗策略的新途径。

3、转移性肾细胞癌患者全身系统治疗的优先级和期望研究

（本章节特邀撰稿：宋光烨 云南中医药大学第三附属医院）

随着转移性肾细胞癌（RCC）的治疗选择增加，选择治疗方案变得更加复杂。目前的指南在选择药物的优先级建议方面，主要是基于风险分类、疗效数据、患者特征、生活质量、费用和患者偏好给出的。了解患者如何考虑治疗方案的优先级选择并定义治疗“成功”对改善医-患之间的沟通以及未来药物的改进、研发至关重要。

该调查由肾癌研究联盟（KCCure）开起，并在2022年7月至2022年9月通过网站、邮件和社交媒体平台向患者公布。同意参与该研究的患者接受有关人口统计学信息（年龄、性别、种族、收入、国家）和临床特征（诊断日期、疾病阶段、诊疗史）的调查。使用描述性统计方法对调查数据进行了总结。

1062名接受调查的患者中有399名患有转移性肾癌。80%的患者正在接受或曾接受全身系统治疗，20%的患者尚未接受全身系统治疗。其中52%为女性，48%为男性，中位年龄为57岁（范围28-86岁）。患者中89%为白人，86%居住在美国。69%的患者在调查报告中称他们不知道自己的IMDC或风险状况，其余10%为有利风险，11%为中等风险，10%为低风险。当被要求在1到8的等级选择影响治疗方案的最重要结果时，消除所有肿瘤存在证据（完全缓解）得分最高（6.6），其次是持续缓解的保持（5.1），改善生活质量（5.0），肿瘤迅速缩小（4.9），能够停药（4.2），低毒性风险（4.0）和减轻肿瘤症状（4.0）。患者将低治疗成本排在治疗方案考量中的最不重要因素（2.3）。70%的患者将治疗的“长期反应”定义为要求达到五年或更长时间，超过四分之一的患者（26%）将“长期反应”定义为十年或更长时间。当被要求定义“治疗成功”时，受调查患者将肿瘤大小的影像学减小（83%）排在最重要的因素，其次是稳定疾病（67%），改善生活质量（48%）和能够恢复工作（22%）。居于末位的选择是“我以目前医生告知的治疗情况为准”（17%）。

大多数患者对其风险分类不熟悉，可能没有意识到该因素在治疗方案选择中的重要性。在考虑治疗方案选择时，患者将“完全缓解”视为最重要的期望。对于患者来说，治疗成本是治疗选择中最不重要的因素。患者对于治疗的“长期反应”定义可能与医生不同。需要进一步研究以改善治疗方案选择过程中的医-患沟通。

转移性肾癌的全身治疗需要全面考虑原发灶及转移灶的情况，以及危险因素评分以及患者的体能评分，选择恰当的治疗方案。ASCO所给数据多来源于美国，因其医保政策与我国不同，故成本是治疗选择中最不重要的因素。转移性肾癌的全身治疗在我国始终落脚在缓解疼痛，改善生存质量，避免临床复发，减少远处转移为目的。同时我们也期待相同类型研究的中国数据。

副主任医师，医学博士，江苏省医学会泌尿外科分会微创学组委员，江苏省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会成员，南京医科大学讲师。长期从事泌尿结石和泌尿肿瘤的临床研究，曾多次至国内、国外知名医院研修肾结石、输尿管结石、以及输尿管狭窄等尿路梗阻疾病的最新诊疗技术。2019年至美国迈阿密大学医学院附属医院University of Miami Hospital研修肾结石、输尿管结石的微创治疗技术，以及第四代达芬奇机器人辅助治疗前列腺癌、肾癌等泌尿肿瘤的微创手术技术。

攀钢集团总医院主治医师，医学硕士。

        社会兼职：四川省医卫健促会泌尿外科专委会委员，泌尿外科学习联盟编委，Journal of Surgery 编委，Journal of men’s health 审稿专家，World journal of clinical cases 同行审议员。

宋光烨

        泌尿外科学硕士，主治医师，毕业于云南省泌尿外科研究所（昆明医科大学第二附属医院），主持校级科研基金二项，参与省级四项、市级四项。泌尿外科学习联盟通讯编委，云南省泌尿系统疾病临床医学中心科研和转化医学组学术执行委员会委员。参编专著三部。发明专利一项。

        擅长：泌尿系结石内镜微创诊疗，泌尿系肿瘤腹腔镜微创诊疗，前列腺疾病诊疗，泌尿系感染，血尿诊疗。泌尿系外伤诊疗，精索静脉曲张显微镜诊疗。