ADC药物在高危非肌层浸润性膀胱癌患者保留膀胱中的应用

作者：薛松 2023-07-06 浏览 4425

薛松教授

东部战区总医院泌尿外科主任助理，医学博士，副主任医师。江苏省激光医学分会副组长，江苏省泌尿外科分会微创学组委员，江苏省中西医男科分会委员，江苏省微创外科学会泌尿分会委员，江苏省抗癌协会泌尿男性生殖肿瘤前列腺协作组委员会委员，南京市医学会泌尿外科分会副主委，中华男科学杂志、中国进修医师杂志通讯编委。

膀胱癌研究现状

膀胱癌流行病学

膀胱癌发病率位居世界第十一位，其中男性高居第七位，女性第十位以后；
陈万青等根据我国2009-2011年间72个癌症登记处人群恶性肿瘤发病率及死亡率预测得出2015年膀胱癌发病率男性62.1/10万，女性18.4/10万，死亡率男25.1/10万，女性7.8/10万；
男女发病率比例约为(3~4):1，女性预后差于男性；
城市高于农村；
膀胱癌发病率均呈逐年增长趋势，应引起重视；
危险因素：吸烟、职业暴露、遗传易感性、慢性感染、其他（含氯和三卤甲烷饮用水、含砷饮用水、电离辐射、环磷酰胺和吡格列酮、血吸虫病感染）等

膀胱癌诊治现状

组织病理类型病理
（1）上皮来源肿瘤95%以上
乳头状尿路上皮癌(Urothelial Carcinoma, UC)超过90% ——主要病理类型
鳞癌(Squamous cell carcinoma, SCC)占2~3%
腺癌(Adenocarcinoma)占2~3%，
（2）1%~5%为非上皮性肿瘤，多数为肉瘤和横纹肌肉瘤
（3）未分化癌
（4）混合细胞癌
（5）其他罕见类型肿瘤——恶性纤维组织细胞瘤、原发神经外胚层瘤、恶性外周神经鞘瘤、血管外皮细胞瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、副节瘤和嗜铬细胞瘤、膀胱假性瘤
（6）其他系统来源转移性肿瘤

肌层浸润性膀胱癌治疗策略

高危NMIBC患者保留膀胱治疗策略

非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）高危组患者以及极高危亚组患者由于肿瘤易复发进展的特点，国内外指南一般推荐行根治性膀胱切除术（RC）或经尿道膀胱肿瘤切除术+术后辅助性卡介苗（BCG）膀胱灌注免疫治疗。

然而，由于由于根治性膀胱切除术创伤较大，术后及远期高并发症如感染、吻合口狭窄等，以及尿道改流术后患者生活质量的显著降低，导致部分患者拒绝或如高龄患者不适合行根治性全膀胱切除术。
由于BCG膀胱灌注治疗存在BCG制备存储困难、部分患者对BCG不敏感或耐药以及并发症高等原因，目前国内选择TURBT术后应用BCG膀胱灌注治疗较少。
因此，选择安全有效的保留膀胱治疗策略极为重要。
保留膀胱手术治疗+术后辅助性治疗
1.保留膀胱手术治疗
（1）经尿道膀胱肿瘤切除术（Transurethral resection of bladder cancer, TURBT）
①窄带光谱成像技术（Narrow band imagine, NBI）能更好地观察富含血管的肿瘤组织，比普通白光成像（White light imaging, WLI）发现更多病灶；
②二次电切术（Re-TUR）：首次TURBT膀胱肿瘤残留率为4%-78%，主要与与肿瘤分期和数目有关，无病生存率显著高于单次电切；
③经尿道膀胱肿瘤整块切除术
（2）膀胱部分切除术
2.术后辅助治疗
（1）膀胱灌注化疗（intravesical chemotherapy）
①术后即刻膀胱灌注化疗（24h内）、早期/诱导灌注（4~8周，每周1次）、维持灌注（6~12个月，每月1次）；
②灌注药物的选择：吡柔比星（30~50mg）、表柔比星（50~80mg）、多柔比星（30~50mg）、羟喜树碱（10~20mg）、丝裂霉素（20~60mg）、吉西他滨（1g），灌注化疗效果主要与药物浓度/剂量、作用时间、尿液pH等相关，不良反应较BCG少。
（2）电化学灌注疗法（electromotive drug administration, EMDA）：EMDA灌注丝裂霉素C联合BCG膀胱灌注，对比单独使用BCG灌注，可降低高危NMIBC患者进展率，增加无复发生存期。
（3）光动力治疗（photodynamic therapy, PDT）
（4）热灌注疗法（hyperthermic intravesical therapy）

经尿道膀胱膀胱肿瘤电切术（TURBT）+ADC药物（维迪西妥单抗）+膀胱灌注化疗在高危NMIBC患者中是否有效？

病例1

患者男，62岁，因“间断性全程肉眼血尿半年余”入住我科。
简要现病史：患者于半年前无明显诱因下出现无痛性肉眼血尿，血尿呈全程性、洗肉水样，间歇性发作，偶有血尿凝，伴有尿频、尿急等不适，无畏寒发热、腰酸腰痛等其余症状。4天前就诊外院，行泌尿系超声检查示：膀胱多发低回声团块，考虑膀胱癌可能；双侧肾盂积液，双侧输尿管全程扩张；前列腺增生。进一步行腹部CT平扫检查示：膀胱多发软组织密度块，考虑恶性肿瘤；双侧肾盂、肾盏及输尿管全程扩张、积水；前列腺肥大。未行膀胱镜检查。实验室检查示肌酐值升高。进一步诊疗就诊我院。病程中，患者一般情况可。
平素体质可，既往有高血压病史1年，口服降压药物血压维持可，余无特殊。
初步诊断：膀胱肿瘤；肾功能不全；双肾积水；前列腺增生；高血压病。

A 外院腹部CT平扫检查示膀胱多发占位，考虑膀胱癌可能；B 腹部CT平扫检查示双肾积水

入院后实验室检查：血生化检查示肌酐144.1umol/L↑（正常值58-110umol/L）、尿素9.4mmol/L↑（正常值3.2-7.1mmol/L）,余无特殊，血常规检查示血红蛋白102g/L↓（正常值130-175g/L），余无明显异常。
入院于2022-4-18日在全麻下行经尿道膀胱肿瘤电切术，术中见膀胱满视野多发菜花样新生物，双侧输尿管开口未见。
术后病理示：膀胱高级别浸润性尿路上皮癌，浸润粘膜固有层，未见明确肌层浸润，Ki-67(约80%)。
建议患者行根治性根治性膀胱切除术，患者拒绝。

HER2 2+

吡柔比星 50mg 膀胱灌注 1/周*8次
维迪西妥单抗 180mg 静滴 1/2周
2022-7-18复查

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A 腹部CT平扫检查示双肾积水较前明显缓解；B 盆腔CT平扫检查示膀胱癌术后改变，膀胱壁稍增厚；C 膀胱镜检查示右侧输尿管开口明显；D 膀胱镜检查示右侧输尿管开口明显

病例2

患者女，72岁，因“反复肉眼血尿1月”入住我科。
简要现病史：患者于1个月前无明显诱因下出现无痛性全程肉眼血尿，鲜红色，伴有血凝块，间歇性发作，伴有左侧腰部酸胀不适，无尿频、尿急、尿痛，无畏寒发热等其余症状。2021年5月22日就诊于我科门诊，行泌尿系超声检查示：左肾盂实性占位，左肾积水，左输尿管上段扩张。进一步行腹部CTU检查提示：左侧肾盂及输尿管上段新生物，增强明显，考虑尿路上皮癌可能。三次尿找脱落细胞学检查阴性。病程中，患者一般情况可。
平素体质一般，既往有高血压病史12年，口服降压药物血压维持可，余无特殊。
初步诊断：左肾盂输尿管占位；高血压病。
入院后实验室检查：血生化检查示肌酐73.4umol/L（正常值41-81umol/L）,余无特殊，血常规检查示血红蛋白103g/L↓（正常值115-150g/L），余无明显异常。
入院于2021-5-28日在全麻下行左输尿管镜检查+腹腔镜下左肾盂癌根治性切除术，术中见左侧输尿管上段新生物，堵塞管腔。
术后病理提示：左肾盂高级别乳头状尿路上皮癌，伴片状坏死，局部侵及周围肾实质，左输尿管高级别尿路上皮癌，癌组织累及粘膜固有层紧邻肌层（未累及肌层）。
术后诊断：左肾盂输尿管高级别乳头状尿路上皮癌，T3N0M0
术后血生化检查示肌酐118.61umol/L（正常值41-81umol/L）；尿素10.2mmol/L（正常值3.1-8.8umol/L）;血常规检查示血红蛋白102g/L↓（正常值115-150g/L）
术后予以卡铂+吉西他滨静脉化疗4个周期
吉西他滨 1g 膀胱灌注 1/周*6次
定期复查