PD-1/PD-L1抗体：非肌层浸润性膀胱癌患者的保膀胱新选择
膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，其中大约70%的患者为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），即肿瘤没有侵犯到膀胱壁的肌层。这类患者的治疗目标是保留膀胱功能，避免进行根治性膀胱切除术（RC），即切除整个膀胱和周围组织。目前，NMIBC患者的标准治疗方法是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），即通过尿道将肿瘤切除。然而，TURBT后仍有高达70%的复发率和10%~30%的进展率，即肿瘤再次生长或侵犯到肌层。因此，TURBT后需要进行辅助药物治疗，以降低复发和进展的风险。
目前，辅助药物治疗的主要方法是膀胱内灌注，即将药物注入到膀胱内，让药物直接作用于膀胱壁。最常用的灌注药物是卡介苗（BCG），一种活性弱化的结核杆菌制剂，它可以刺激机体产生免疫反应，抑制肿瘤生长。然而，BCG灌注也存在一些问题，如供应不足、副作用较大、耐药性发展等。有些患者在BCG灌注后仍会出现复发或进展，这些患者被称为BCG无应答患者。对于这些患者，如果不想接受RC，就需要寻找其他的保膀胱治疗方案。
近年来，免疫治疗成为了癌症治疗的新趋势，它可以通过激活机体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。其中，PD-1/PD-L1抗体是一类重要的免疫治疗药物，它们可以阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，从而解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。PD-1/PD-L1抗体已经在多种实体肿瘤中显示出良好的效果和安全性，包括晚期或转移性的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。那么，PD-1/PD-L1抗体是否也可以用于NMIBC患者呢？
事实上，已有多项临床试验证实了PD-1/PD-L1抗体在NMIBC患者中的有效性和安全性。首先，在BCG无应答的NMIBC患者中，单用PD-1/PD-L1抗体可以达到较高的完全缓解率（CR），即肿瘤完全消失。例如，在KEYNOTE-057试验中，使用帕博利珠单抗（一种PD-1抗体）治疗的BCG无应答的NMIBC患者，中位随访时间28.4个月时，CR率达到40.6%，中位CR持续时间为16.2个月。基于这一试验，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准帕博利珠单抗用于BCG无应答的NMIBC患者。类似地，在阿替利珠单抗（一种PD-L1抗体）治疗的同样类型的患者中，3个月的CR率为41%。
其次，在高危NMIBC患者中，联合使用PD-1/PD-L1抗体和BCG灌注可以提高CR率和延长缓解时间。例如，在NCT02792192试验中，使用阿替利珠单抗联合BCG灌注治疗复发或无应答的高危NMIBC患者，单药CR为33.3%，联合组CR为58.3%，且持续缓解时间长，耐受性良好。目前，还有多项试验正在进行中，以期进一步探讨PD-1/PD-L1抗体联合BCG灌注治疗高危NMIBC患者的疗效和安全性。
最后，在BCG无应答的高危NMIBC患者中，联合使用PD-1/PD-L1抗体和放疗也可以达到较好的保膀胱效果。例如，在2023年美国临床肿瘤学会泌尿生殖肿瘤年会（ASCO GU）上，公布了一项使用替雷利珠单抗（一种PD-L1抗体）联合放疗治疗BCG无应答的高危NMIBC患者的试验结果，显示12个月的无复发生存率（DFS）高达80.0%，24个月的膀胱保留率达100%；24个月的总生存率（OS）达100%，且安全性良好。此外，还有一项使用替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇（一种化疗药物）治疗TURBT无法完全切除的高危NMIBC患者的试验，显示CR率为55%，1年保留膀胱DFS率为62.7%。
替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗TURBT无法切除的高危NMIBC患者，1年保膀胱DFS率62.7%，为患者提供保膀胱的更佳治疗方案选择。
综上所述，免疫治疗时代下，PD-1/PD-L1抗体已成为NMIBC患者保膀胱策略的重要组成部分，可作为保膀胱治疗的新方案，增加患者保膀胱机会的同时不耽误RC或后续治疗的最佳时机。当然，免疫治疗也不是万能的，仍有部分患者不能从中受益或出现不良反应。因此，需要根据每个患者的具体情况和意愿，制定个体化的治疗方案，并密切监测治疗效果和安全性。
参考文献：
1.Borst J, Busselaar J, Bosma DMT, Ossendorp F. Mechanism of action of PD-1 receptor/ligand targeted cancer immunotherapy. Eur J Immunol. 2021 Aug;51(8):1911-1920.
2.Zhiyong Li, Zhuowei Liu, et al.Preliminary results from a phase II study of tislelizumab combined with radiotherapy as bladder-preserving treatment for patients with high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (HR NMIBC) unresponsive to bacillus Calmette-Guerin (BCG).Journal of Clinical Oncology. 2023 41:6_suppl, 510-510.
3.Hailong Hu, et al.A novel approach to the treatment of high-risk non–muscle-invasive bladder cancer: Combining immune checkpoint inhibitor (ICI) and microtubule inhibitor (MTI)Journal of Clinical Oncology. 2023 41:16_suppl, e16596-e16596.
编辑：张桂芳
审核：王欣
终审：郭涛