膀胱癌治疗：从根治到个体化，前景无限
膀胱癌，作为泌尿外科领域最常见的恶性肿瘤之一，一直备受医学界和患者的关注。膀胱癌的致病因素多种多样。吸烟和长期接触化学制品被确认为最危险的因素，其中吸烟与膀胱癌的发病率关系尤为密切。此外，饮食习惯、慢性感染、特殊药物使用、遗传、辐射、染发剂和水污染等因素也与膀胱癌的发病风险有关。
膀胱癌主要分为膀胱尿路上皮癌和非尿路上皮癌两类，前者约占90%。根据浸润深度，临床上将膀胱癌分为肌层浸润性膀胱癌（MIBC，占30%）和非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC，占70%）。
传统治疗方法通常对MIBC患者采用膀胱切除手术，虽然这种根治性的方法能够从根本上去除癌细胞，但却剥夺了患者膀胱功能。然而，一些患者担心新膀胱重建术所伴随的高风险并发症和膀胱流失对生活质量的影响，因此望而却步。
数据显示，约有15%至20%的膀胱癌患者需要膀胱切除，但这种手术伴随高风险的并发症，甚至有2%至4%的死亡率。即使手术成功，也并不代表就此安全，大数据表明根治性膀胱切除后的5年生存率仅为66%，10年生存率为43%。基于患者自身的基础健康状况和术后膀胱流失对正常生活的影响，尤其对于那些有较高社交需求的年轻患者来说，这一治疗方式通常不被接受。
因此，医学界一直在努力在保证患者安全的前提下，寻找替代的保膀胱治疗方式。随着科技的进步，越来越多的方法展现出在膀胱保留治疗方面的出色效果。
现今，国际权威指南推荐MIBC患者可以接受保膀胱综合治疗。这需要考虑患者的特点，包括是否有良好的依从性和能够接受长期随访，膀胱功能和容量是否良好，以及是否由医疗团队进行综合评估。
三联保膀胱综合治疗方案（TMT）是目前最充分支持的保膀胱治疗方法之一，包括最大化经尿道切除肿瘤、系统化疗以及局部放疗。最大化经尿道切除肿瘤意味着在确保安全的前提下尽可能彻底地切除肿瘤组织，包括切除膀胱周围的脂肪层、前列腺尿道的活检以及膀胱内任何可疑的组织。这有助于评估是否存在前列腺浸润以及前列腺尿道原位癌。
此外，还有一种TURBT联合化疗的治疗方案。研究表明，对于未经选择的MIBC患者，TURBT联合静脉化疗治疗，2年和5年生存率分别为49%和32.9%。这种方法通常伴随肿瘤缩小和分期下降，为进一步治疗创造了条件。
基于新辅助治疗的保膀胱方案是另一种选择，患者在新辅助治疗后如果达到cCR（临床完全缓解），膀胱可以被有效保留。研究数据表明，新辅助治疗后达到cT0的患者总体5年生存率为72%。另外，新辅助治疗后采用放疗保留膀胱联合免疫治疗可以显著降低肿瘤进展风险，提高器官保留和无复发生存。
2023年ASCO GU年会，公布了HOPE-02研究结果，HOPE-02研究是一项替雷利珠单抗联合化疗新辅助方案序贯放疗作为高危及局晚期MIBC患者保膀胱策略的有效性研究。中位随访期14.2个月，CR率达到100%。其中，2例Tis患者选择后续BCG灌注治疗，并在随后的评估中达到T0。仅一例患者发生远处转移，无患者死亡。3和4级血液学不良反应发生率分别为23.3%和2.3%。本研究提示新辅助化疗联合替雷利珠单抗序贯放疗疗效积极，不良反应可接受，对于有保留膀胱意愿的高危/局部晚期MIBC患者可能是一种较好的治疗策略。
对于初诊未浸润到膀胱肌层或非肌层浸润的膀胱癌患者，大多数可以通过微创手术（如经尿道膀胱肿瘤电切术，TURBT）保留膀胱。但是，这些患者通常需要膀胱内灌注（如卡介苗，BCG）或全身静脉化疗以预防复发。对于一些高危的NMIBC患者，如果TURBT联合BCG膀胱灌注治疗失败，医生可能也会考虑进行根治性膀胱切除手术。膀胱灌注通常使用BCG和干扰素等药物，但约50%的患者对BCG治疗无反应。对于BCG难治性或BCG复发的患者，保膀胱治疗是可选的治疗方式之一。
最新的研究发现，BCG经治的患者可能会受益于免疫治疗。PD-1表达水平较高的NMIBC患者通常预后较差，这表明免疫检查点抑制剂在BCG复发患者中可能具有临床潜力。美国FDA已批准免疫检查点抑制剂用于BCG无反应的NMIBC患者，包括原位癌患者，治疗后3个月的完全缓解率为41%。免疫联合疗法也显示出了良好的疗效数据，单药或与BCG联合治疗的复发或无反应高危NMIBC患者的完全缓解率为33.3%至58.3%，并且持续缓解时间较长，耐受性良好。
此外，NMIBC保膀胱的新型灌注治疗方案也在研究中，如ADC抗体联合药物、IL-15超级激动剂复合物等，均显示出积极的临床疗效，为NMIBC患者提供了新的保膀胱策略选择。
精准医学的进步正在改变膀胱癌的诊断和治疗。通过结合基因测序、蛋白质组学、生物信息学和大数据分析等新兴技术，我们可以更早地分析膀胱癌的发病原因，制定更加个体化的治疗策略。例如，在初诊时进行免疫组织化学、PD-L1表达、分子分型等检测可以帮助预测对包括化疗、免疫治疗、ADC药物等的疗效和潜在获益。这些新的临床技术可以使膀胱癌治疗更加精准，避免不必要的根治性手术，极大改善治疗效果，最终实现保膀胱的治疗目标。
参考文献：
Feng Wen, Yali Shen, et al. A phase 2, open-label study of neoadjuvant chemotherapy plus tislelizumab followed by radiotherapy-based, bladder-preserving treatment for high risk/locally advanced muscle invasive urothelial bladder cancer (HOPE-02).2023 ASCO. Abstract 516.
编辑：张桂芳
审核：王欣
终审：郭涛