真的雄激素水平越高，前列腺癌进展越快？

谈到PSA与前列腺癌两者的关联，可以追朔到1941年，Huggins和Hodges两位研究者报道通过去势或雌激素治疗显著降低雄激素，进而导致转移性前列腺癌患者病情的缓解、转移情况得到了遏制，从而在此基础上建立了前列腺癌的激素反应性理论。该理论中将雄激素和前列腺癌的关系描述为“燃料”和“火堆”的关系。直到今天，抗雄激素治疗仍然是晚期前列腺癌的主要治疗方法，整个学界对雄激素水平和前列腺癌进展风险关联的认识已经达到了相当高的水平。

这种认知是如此牢固和影响深远，以2001年时任美国国家癌症研究所主任在拒绝资助一项大型睾酮替代疗法（TRT）试验的解释理由为例，他的理由就是“担心睾酮会刺激研究中一些男性前列腺癌的生长”。2003年，美国国立卫生研究院甚至暂时停止了所有与雄激素相关的研究，部分原因是担心研究中雄激素对入组研究对象合并前列腺癌时相关的安全问题。

受此论调影响，睾酮替代疗法（TRT）也惨遭波及，相当长一段时间里，美国食品和药物管理局明确规定TRT药物信息需表明，“已知或怀疑前列腺癌”是使用禁忌症。

在随后的十数年里，随着人们对TRT治疗性腺功能减退的兴趣快速增长，以及与日俱增的性腺功能减退患者治疗需求，雄激素与前列腺癌二者的关联受到了更多的关注。

虽然去势可以带来前列腺癌的缓解没有异议，但当年Huggins论断的第二部分，也就是“雄激素水平升高将导致前列腺癌的进展”，变得不那么“不容置疑”。

几十年来一直认为的雄激素水平和前列腺癌进展之间强关联，由于没有找到任何令人信服的证据来支持这一论点的现状。最近学界的论调已经充满质疑，也让临床医生和公众倍感困惑。一名医学生曾经一语中的、天真地问过，“如果高睾酮水平对前列腺癌患者如此有害，为什么它这么难证明？”

随年龄增长前列腺癌的患病率和睾酮水平变化示意图 ，pCA：前列腺癌，T：睾酮

质疑者的逻辑之一来源于，如果前列腺癌这种疾病的发生真的和高雄激素水平有关，那么这种疾病为什么几乎从未在青少年后期和20岁出头的雄激素水平高峰时期的人群中出现过？而反倒只有在男性年龄较大且雄激素水平下降时才会流行起来。如果雄激素真的是前列腺癌这一“火堆”的“燃料”，那么为什么尸检研究已经证实发现的中青年男性就可存在的前列腺癌微灶不会在早期就发展成明显的癌症？

如果事实上高雄激素水平可能需要30年、40年或更长时间的刺激来令前列腺癌微灶成长为临床肿瘤，那么我们为什么会对给60或70多岁的男性人群提供TRT时会有任何犹豫呢？

带着这样的质疑，让我们回顾高雄激素水平促进前列腺癌进展的研究历史。

在1967年的一篇回顾研究中中，Huggins 就他1941年里程碑式的工作整理、回顾后，提出了这个观点：“睾丸切除术或酚类雌激素可导致人类前列腺癌缓解；而在未得到治疗的病例中，高睾酮水平提高了肿瘤的生长速度。”

1981年，Fowler和Whitmore报道了外源性雄激素水平对男性转移性前列腺癌影响患者的最大研究队列。他们回顾了1949年至1967年在纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的67名男性前列腺癌患者，均有骨转移史，在需求下接受雄激素注射，并出现不良反应，包括主观症状，如骨痛增加；或客观进展，包括酸性磷酸酶升高。

在研究中，共有52名研究对象对雄激素注射产生了“可评估的反应”，其中45人呈现为“有害”反应。

然而，这些男性中只有4人符合之前Huggins的论断假设（之前没有接受过睾丸切除术或雌激素治疗）。在这组未经治疗的患者中，一名男性较早即出现“有害”反应（在开始注射雄激素的30天内）；另一名男性则有主观的“有益”反应；其余两人最终分别在每天注射雄激素后56天和310天出现“有害”反应。

而结合考虑到这些男性患者已处于前列腺癌的晚期并缺乏对照组，必须认识到在这个人群分组中研究所观察到的“有害”反应很可能只是由于他们疾病的自然进展。

在那个历史时期，由于过分信赖Huggins的论断假设，在很大程度上忽视了那个时代的其他研究者的结论，甚至没有关注到一些研究结论是高雄激素水平会带来有益影响。

例如，1967年，Prout和Brewer报道了26名C期和D期男性前列腺癌患者每日注射雄激素的研究结果（治疗周期中位数为13 d），其中20人未接受过手术去势或雌激素治疗。研究结论显示，‘’这些患者中的大多数都感受到幸福感的增加，还有一些患者注意到疼痛的缓解、减轻。”

1957年，Pearson 报道了一名既往未经治疗（去势或雌激素治疗）的晚期前列腺癌患者，因骨转移导致严重骨痛，他每天给与丙酸睾酮注射。患者‘’疼痛迅速缓解，几周内就没有症状了。”

并在随后，患者保持9个月的无症状期；在此期间，患者每天接受雄激素注射。

虽然这些不同的历史时期的研究报道缺乏确定前列腺癌真实进展的现代标准，如可靠的标记物（即前列腺特异性抗原，PSA）或对照组。然而，在过去的几十年里，没有研究复现这些对前列腺癌患者使用雄激素治疗的经验。尽管有其局限性，但这些研究依然对高雄激素水平如何影响前列腺癌进展提供了一个有价值的视角。即使在晚期前列腺癌的患者中，也未能观察到高雄激素水平所带来的快速临床进展，这直接反驳了高雄激素水平导致前列腺癌快速生长的论点。

随着20世纪80年代黄体生成素释放激素抑制剂疗法的引入，使患者雄激素可以降低到去势水平。但人们注意到患者雄激素水平在最初接受LHRH抑制的8-10天内出现了短暂的上升，这就被称为“PSA闪烁”（“PSA闪烁”其实在诸如前列腺癌化疗、阿比特龙治疗等情形下也都会发生）。在这段时间内发生的不良事件的报道，如骨痛增加、尿潴留和截瘫，被归因于“PSA闪烁”引起的前列腺癌生长。

然而，在少数研究进展性前列腺癌患者PSA水平的研究中显示，即便是睾酮升高、被认为PSA升高、前列腺癌进展期间，PSA值也从未高于研究基线水平。研究中较平缓的PSA曲线表明高雄激素水平没有导致这些前列腺癌患者的病情进展。在“PSA闪烁”期间出现的不良事件或可能是由于转移性前列腺癌的自然进程或雄激素对骨代谢的直接影响？

2001-2005年，至少16项关于高雄激素水平和其他激素与前列腺癌后续发展关系研究的人群纵向队列研究中，没有一个显示出总雄激素水平和前列腺癌进展两者存在直接关联。

颠覆认知的是，一项最大的、这种类型的人群纵向队列研究中发现，低雄激素水平时前列腺癌风险增加。

这些与Huggins的论断假设相悖论的研究和观点可以总结为：降低雄激素水平会导致前列腺癌并病情的缓解，那为什么提高雄激素水平并不能导致前列腺癌的进展加快？

时至今日，对这一悖论最合理的解释在于引入“前列腺癌激素饱和刺激理论”的概念，这是是由Fowler 和 Whitmore在1981年就提出的论断，即“正常内源性睾酮水平就足以引发前列腺癌进展的最显著刺激。”

2009年，Abraham等人关于阐述改变睾酮水平和前列腺癌发生、进展关联的研究结果—“激素饱和模型和雄激素依赖性生长的极限研究”发表于EU杂志。