饱和模型 | LHRH拮抗剂联用抗雄激素药物错了吗？
近30多年来，学界一直认为，在促黄体激素释放激素（LHRH）拮抗剂作用下，血清睾酮水平会发生用药后的短暂升高（称为“闪烁”），而这一变化会促使前列腺癌（PCa）迅速生长，从而导致疾病短时期内快速进展、尿潴留、骨痛骨折增加、椎体塌陷和脊髓受压甚至死亡。为了预防这些风险，长期的通行做法是在开始使用LHRH拮抗剂时要添加抗雄激素药物治疗（AA）。
然而，自十余年前学界首次注意到前列腺特异性抗原（PSA）值在睾酮闪烁期间并未增加以来，人们对雄激素和PCa之间关系的理解发生了重大变革。
对于前列腺癌患者来将，“睾酮闪烁”非常危险这一认知出现在20世纪80年代，当时前列腺癌生长的雄激素假说被普遍接受认可。雄激素假说中，假设PCa的生长与血清睾酮浓度直接相关且呈线性关系，总结成一句话就是：“更高的睾酮水平会导致PCa生长更快。”
雄激素假说的关键理念包括：认为高睾酮水平导致PCa，低睾酮水平对前列腺癌的进展有抑制作用，并且在已知PCa存在的情况下，给予患者睾酮治疗就像“火上浇油”。
但是随着研究的深入和丰沛渐渐表明，这些概念都是错误的。
现在学界普遍认可的、准确认知雄激素和前列腺癌关系的主力观点是饱和模型，该模型于2006年首次发布，并于2009年进行更新。简单地说，饱和模型是基于大量循证医学证据来阐述指出，“前列腺癌疾病进展与雄激素水平关联呈现非线性的关系，在血清雄激素的浓度很低时呈现敏感，然后随血清雄激素的浓度达到某最大值（称为饱和点）后，继续进一步增加血清雄激素则很少或几乎没有刺激前列腺癌疾病进展作用。”
这个饱和点阈值在人群研究数据显示约为250 ng/dl（8.7 nmol/l）。这一模型完美解释了为什么当睾酮水平被控制处于去势水平时，一点点波动也能带动PSA极大的变化；而一项超过9个月对睾酮处于正常生理水平的志愿者随访中发现，他们的PSA和前列腺体积却几无波动变化。
在一项6个月的采用安慰剂对照的雄激素凝胶研究中，基线血清睾酮低于250 ng/dl的PCa患者PSA显著升高，而基线血清睾酮浓度高于该值的患者PSA则没有增加。其他研究也报告了类似的结果，支持将250 ng/dl做为饱和点。
最初关于LHRH抑制剂的用药研究中，发现其使用后可导致血清睾酮短暂升高，给药2-4天观察到睾酮达到峰值，随后7-8天后重新降低到基线值，2-4周后可达到去势水平。大多数研究表明，在睾酮闪烁期间，血清睾酮的峰值浓度比基线高出40-100%。
在20世纪80年代和90年代，当雄激素假说被普遍接受时，LHRH抑制剂给药1-2个月内出现的任何不良临床反应通常都归因于睾酮闪烁。在这个概念框架内，在第1个月用药期间联合使用AAs以防止睾酮闪烁所带来的危险是合乎逻辑的。然而，今天，我们已经认识到雄激素刺激前列腺癌生长、进展的能力似乎是有限的，我们有必要重新审视，睾酮闪烁与前列腺癌进展或主要不良事件相关的证据有多强。
通过从现代角度重新评价回顾大部分在1980年代和1990年代的主要研究，重新认识、理解前列腺癌和雄激素的生物学关系。“闪烁”一词在文献中被不精确地用于描述与前列腺癌治疗相关的许多不同过程，比如： (1)“睾酮闪烁”指的是在LHRH抑制剂治疗启动后血清睾酮短暂升高；(2)“PSA闪烁”指的是血清睾酮短暂升高进而导致血清PSA短暂升高；(3)“疾病爆发”是指血清睾酮短暂升高期间疾病快速进展的表现。
一项研究中，进行了LHRH抑制剂给药后的头2-3周内PSA变化或疾病进展的评估，发现与睾酮闪烁周期及其直接后果有相对应关系。另有5项随机对照试验（RCT）和17项观察性研究证实了在“睾酮闪烁”期间出现的“疾病爆发”。
图示未使用抗雄激素药物时的LHRH拮抗剂治疗中的PSA反应（箭头指向LHRH拮抗剂单药治疗曲线）。Y轴表示PSA变化，X轴表示自治疗开始的时间。
(A) Kuhn等研究表明，在LHRH拮抗剂应用后，PSA水平不超过基线值。(B) Kotake等研究显示，在开始治疗的第3天，与血清睾酮闪烁对应，PSA水平略有增加。虽然与其他组相比，这种变化具有统计学意义，但与基线PSA水平相比变化并不显著。(C) Noguchi等研究表明，从治疗第0天开始，单独使用LHRH拮抗剂后，PSA没有显著增加。方块折线代表单独接受LHRH拮抗剂治疗的患者。(D)Tushima等人研究表明，在睾酮闪烁时PSA增加非常温和且统计学上差异不显著。在本研究中未发现“疾病爆发”现象。(E) Tomera等研究表明，与基线相比单独使用LHRH拮抗剂没有引发显著的PSA闪烁。(F) Sasagawa等研究表明了16例仅使用LHRH拮抗剂治疗的晚期转移性疾病患者出现PSA闪烁。但未见“疾病爆发”现象。
CMA =醋酸氯马地酮；DES =己烯雌酚；DP =多西紫杉醇和泼尼松龙；LHRH =促黄体生成素释放激素；PSA =前列腺特异性抗原；T=睾酮。
睾酮闪烁与疾病爆发的关联：
5项随机对照试验和17项观察性研究探讨了与LHRH拮抗剂治疗开始相关的疾病症状发作（“疾病爆发”现象）。这17项观察性研究主要包括既往未经治疗的转移性前列腺癌的男性，大多数患者都有临床症状布舍瑞林、戈舍瑞林或亮丙瑞林。7项研究中报告了骨痛的短暂加重，有2例发生脊髓受压。在这些研究中，缺少未接受治疗的病例做为对照组，这混淆了该研究结果与疾病正常进展两者的比较关系。研究发现，在治疗后2-4天都记录到了“睾酮闪烁”现象，治疗7天后睾酮水平恢复到基线或更低。
在随机对照试验中，疾病症状发作被定义为骨痛、尿路症状或脊髓受压的增加。在这些试验中，大多数患者在出现症状时有未经治疗的转移灶，这些试验的规模从98名到603名患者不等。LHRH拮抗剂的治疗药物包括戈舍瑞林、布舍瑞林或亮丙瑞林。通过对比单独使用这些药物、双侧睾丸切除术、使用己烯雌酚（DES）、与AA联合给药，其中三项研究在预期的“睾酮闪烁”期间，除LHRH拮抗剂单独应用组中一个病例报告称，手臂的疼痛有短暂加重外，在单独使用LHRH拮抗剂治疗的患者中并未观察到任何疾病发作。
此外，一项随机对照试验对比了LHRH拮抗剂与氟他胺或醋酸环丙孕酮联合使用。后一组的骨痛略显著。在报道有“疾病爆发”现象的研究中，其时间一致地出现在LHRH拮抗剂开始治疗的前2周内，但具体发生时间不统一。
研究文献中没有应用LHRH拮抗剂治疗与未应用LHRH拮抗剂治疗的随机对照试验。因此，不可能确定接受LHRH拮抗剂的患者早期骨痛增加或其他疾病症状进展是否为疾病晚期自然进程又或是睾酮闪烁相关的不良反应。
迄今为止，由于大多数研究都是观察性的，目前还缺乏与晚期前列腺癌自然进展病程的高水平证据进行比较研究。虽然当下证据不足以确立“AAs没有提供任何获益”的结论，但现有证据表明它们的效用有限。
睾酮闪烁与脊髓受压的关联：
几十年来人们都认为脊椎椎体塌陷引起的脊髓压迫是睾酮闪烁带来的重要风险。由于可能发生的瘫痪是睾酮闪烁最可怕的潜在并发症，通过回顾研究文献，以确定这种担忧是否必要。
1985年，Waxman等人发表了一份简短的研究报道，研究中46名男性患者单纯接受LHRH拮抗剂，35名接受布舍瑞林，11名接受 6-D-色氨酸高那瑞林。研究中未提供如年龄，酸性磷酸酶和血清睾酮水平等研究基线值。他们注意到研究中17例出现骨痛加重，在治疗开始36小时达到峰值，在第一个治疗周期结束时缓解。
该研究中没有提到评估疼痛的方法。他们还报告了一例“肿瘤相关症状发作”的患者，其最初表现包括骨痛和腿部无力（肌力4级），并伴有骨髓造影上显示受压迹象。在开始LHRH拮抗剂治疗后13天，患者出现完全性括约肌功能障碍和肌无力进展（3级）。骨髓影像学检查显示更明显的鞘膜受压。需要注意的是，研究对象的睾酮浓度均在治疗第13天前大幅降低。
1987年，Ahmann等报道了在46例使用戈舍瑞林治疗的晚期前列腺癌患者中，有2例在第1周内发生脊髓压迫，这两例患者在就诊时均已有广泛的骨转移，但其PSA和酸性磷酸酶均未见同期报道。该研究基线的中位血清睾酮约为350ng/dl，45名男性中有15例（33%）的基线血清睾酮<300ng/dl，包括2名严重睾酮缺乏症患者，睾酮<150ng/dl。但没有提供两名脊髓受压患者的基线血清睾酮浓度。该研究者也承认，不能确定这些不良事件是由于疾病自然进展还是睾酮闪烁所引起。
Peeling在一篇文章jun中报道了两项相关试验：一项是对比戈舍瑞林（N = 176）和双侧睾丸切除术（N = 182），第二项是对比戈舍瑞林（N = 124）和己烯雌酚（DES）（N = 126），两项研究中各组主观反应和客观反应都极为接近。
在第一项试验中接受戈舍瑞林治疗的176名男性中有6名（3%）骨痛增加，在第二项试验中124名男性中有5名（4%）骨痛增加，而采用睾丸切除术或DES后没有骨痛增加的报告。但对于那些报告骨痛加重的患者，也不需要改变治疗方法，在随后治疗中均得到缓解。
在第一项试验中，在戈舍瑞林组有1例发生脊髓压迫，在睾丸切除术组有1例发生脊髓压迫。在第二项试验中，戈舍瑞林组也有1例发生脊髓压迫，DES组1例发生脊髓压迫。
后记 and 讨论：
在1980年代，在男性晚期前列腺癌治疗中，做为一种“药物去势”——LHRH拮抗剂疗法的引入，被认为是一个重大的、里程碑式的进步。因为它避免了以往男性患者难以接受的心理耻辱—双侧睾丸切除术。也认为它比DES治疗效果更好，当时DES与不可接受的高心血管风险相关。然而，LHRH拮抗剂治疗的一个主要的、不能回避的问题是睾酮闪烁。
1981年，Fowler和Whitmore报道，52例转移性前列腺癌患者中有45例在1个月内出现了“不利”的结果。这一研究结果助长了这样一种认知理念，即“对前列腺癌患者使用睾酮则几乎总会引发肿瘤的快速进展”，用诸如“火上浇油”这样的词语阐述其之于前列腺癌的影响作用。
可以理解的是，在彼时历史背景下，睾酮闪烁被认为是在使用LHRH拮抗剂后不久发生的任何不良事件的主要原因。直到25年后，人们认识到Fowler和Whitmore当年的研究对象（除四名男性患者外）都是雄激素剥夺治疗过的，反倒是那些雄激素水平正常的研究对象都结局良好，其中一个患者每日接受睾酮注射（用药周期达355 d）亦没有明显的不良影响，符合饱和模型。
1990年发表了两份病例报告，标题为“LHRH抑制剂治疗前列腺癌导致疾病爆发猝死”，说明人们普遍相信睾酮闪烁的危险。该病例报告描述了一名转移性前列腺癌患者，在使用LHRH拮抗剂5天后不明原因死亡，病例报告中另一名患者在LHRH抑制剂治疗3周时发生呼吸停止致死亡，而当时他的血清睾酮浓度已经接近去势水平。
虽然，不可能将这些病例的不良结局归因于单独应用LHRH拮抗剂，因为死亡结局在晚期前列腺癌患者中并非多意外的结果。但对睾酮闪烁的担忧很快导致了在初始治疗期间常规添加AAs，这种做法一直持续到今天。
“雄激素刺激前列腺癌生长的能力有限”，这一相对较新的概念与睾酮闪烁问题特别相关。事实上，学界对循证证据的批判性回顾也未能支持长期以来的假设，即“睾酮闪烁导致前列腺癌进展或与重大风险相关”。
在观察睾酮闪烁期间PSA变化的6项研究中，有5项研究的PSA虽高于基线，但并没有显著升高。其中一项研究显示，PSA的升高仅涉及16名患者，而血清PSA的升高与血清睾酮的升高之间没有相关性。这可能是几个基线睾酮水平低于饱和点的研究个体混入的结果，因为这些人群仍然容易受到雄激素刺激导致前列腺癌的进展。
学界没有发现任何令人信服的证据表明睾酮闪烁与疾病进展相关。大多数研究报道对比LHRH拮抗剂单独应用与联用AAs 、睾丸切除去势、DES等治疗，虽然许多患者在治疗头几周内报告骨痛加重，但在睾酮升高期间根本没有疾病爆发。
因为在LHRH拮抗剂导致血清睾酮显著下降之前有7-8天的延迟，与其他治疗方法相比，对相对更重骨痛的解释，可能只是反映了睾酮浓度或活性的立即下降与延迟下降之间的症状差异，而不是睾酮闪烁所增加的症状。
骨痛是一个常见的转移性前列腺癌早期症状。在回顾1980年代和1990年代进行这些研究时，其应该被视为符合前列腺癌的自然进程而不是睾酮闪耀引起的新发副作用。
最后，有关脊髓压迫及其伴随的瘫痪风险的证据回顾令人震惊。在这些研究队列中，单独接受LHRH拮抗剂的男性脊髓压迫发生率与其他导致血清睾酮立即下降的治疗方法等同，如睾丸切除术或DES治疗。
在所有回顾研究队列中，这种并发症的总发生率约为1%。在随机对照试验中，单独使用LHRH拮抗剂的脊髓压迫发生率与其他立即降低血清睾酮的治疗方法，即双侧睾丸切除术或DES的治疗方法相似。重要的是，透过这些病例表明，脊髓受压不仅是前列腺癌的自然进展史，而且还可发生在血清睾酮浓度达到去势水平的情形下，因此根本不与睾酮闪烁特异相关。
许多研究结果与循证医学证据均相一致，表明较高的内源性血清睾酮或睾酮治疗本身对前列腺癌的风险并不像以前认为的那么大。在人群研究中，高内源性血清睾酮似乎不会增加发生PCa的风险。一项对22项研究的荟萃分析显示，接受睾酮治疗的男性，前列腺癌的发生率并不高于接受安慰剂治疗的男性。在接受了根治性前列腺切除术、近距离放射治疗或放疗治疗后接受睾酮治疗的男性研究队列显示，前列腺癌的复发率非常低。
一项平均随访3年的，纳入28名接受睾酮治疗的积极监测男性前列腺癌患者的进展率与96名未接受睾酮治疗的类似患者相比并无差异。然而，到目前为止，还没有文献探讨睾酮治疗对晚期前列腺癌男性患者的安全性。
在Vis等人之前的综述中，也注意到只有微弱的证据支持睾酮闪烁相关的疾病爆发进展，而且主要是个案报道，且不能区分是睾酮闪烁所致，还是晚期前列腺癌的自然进展病程。他们认为，因为缺乏循证医学证据支持睾酮闪烁做为前列腺癌疾病进展的诱因，因此可放弃AAs的联合使用。
但这一建议中一个重要的例外：应该注意到，血清睾酮浓度远低于饱和点的男性患者仍然有明显的雄激素刺激前列腺癌的生长的现象。因此欧洲泌尿学界建议计划使用LHRH激动剂后，有广泛椎体转移的男性患者需要检测血清睾酮，如果血清睾酮远低于250 ng/dl或8.7 nmol/l的饱和点，则需联合给予AAs。
总结：
即使是在晚期前列腺癌的患者中，学界也没有发现令人信服的证据来支持长期以来的观点，即“睾酮闪耀与包括脊髓受压在内的前列腺癌高进展风险相关”。这些研究结果都与饱和模型相一致。
根据这些研究发现，学界开始质疑AAs和LHRH拮抗剂联用的价值。但一个仍应考虑联合应用AAs的特殊情形是有广泛椎体转移且血清睾酮水平远低于饱和点的患者。虽然没有高水平的证据支持这种做法，但在已有广泛椎体转移的男性中，于使用LHRH拮抗剂之前检测血清睾酮水平是合理且必要的。
参考文献：
[1]Krakowsky Y,Morgentaler A. Risk of Testosterone Flare in the Era of the Saturation Model: One More Historical Myth[J]. European Urology Focus,2017,5(1).
声明：本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！ 编辑：蔡宇婷 审核：王欣 终审：郭涛