全身治疗在肌层浸润性膀胱癌膀胱保留中的作用

首先让我们明确一下MIBC治疗的总体目标：以尽可能少的生活质量损害进行治疗。

全身治疗后的MIBC患者通常面临有三种可能的临床结局：

目前一个严峻的挑战是如何在各种临床情况下都能更好地识别、评估这些患者，以指导其充分了解、适应该疗法的风险，充分配合治疗期间随时需要的调整等。

时至今日，对于保膀胱治疗来讲，人们依然不禁想发问：仅通过全身治疗可以达成保膀胱治疗的目的吗？

2018 年，Mazza等人发表了一项针对148名患者的多中心、队列研究的结果，该研究通过TURBT、细胞学和CTR 扫描来确认患者是否达到临床完全缓解。而在这148例患者中，近一半（73例）在整个随访期间没有复发。复发的75例（51%）中，71例为局部复发，只有4例为远处转移复发。

而在最近，RETAIN（NCT02710734）和HCRN GU 16-257（NCT03558087）这两个研究上述相关问题的临床试验其结果正静待公布。

RETAIN研究中纳入 cT2-3N0M0 期的膀胱癌患者，这些患者在二次 TURBT并重新进行肿瘤分期评估后，接受MVAC方案化疗。并在治疗期间依据病灶留存情况和病情进展变化状态随时进行风险调整，并改变治疗方式。

那些通过活检或影像学检查无残留病灶，且ATM、RB1、FANCC或ERCC2突变呈阳性的患者被分配到主动监测组。在患者和医生之间共同决策之后，具有突变呈阴性的 Ta-T1 或 T0 期患者被分配到膀胱内灌注治疗、放化疗或膀胱切除手术治疗组。

在HCRN GU 16-257研究中，患者接受纳武利尤单抗+吉西他滨-顺铂（Gem-Cis）化疗共4个周期，之后通过膀胱镜检查 + 活检、尿液细胞学和 MRI 检查重新评估分期。表现为临床完全缓解的患者被建议考虑放弃膀胱切除术治疗，于随后每2周接受一次纳武利尤单抗辅助治疗，共8个周期。该研究主要终点是表现为临床完全缓解患者的肿瘤分期降至<ypT1N0或达到2年无转移生存期（MFS）。

在接受招募并随后进入临床监测其疾病变化的72例患者中，33例患者（46%）达到临床完全缓解。其中1例患者选择了立即行膀胱切除术，其余32例患者选择继续进行主动监测。

在RETAIN试验中，36%的患者选择了进行主动监测治疗；HCRN GU 16-257试验中为46%。

在RETAIN试验中，6/26的患者在不到2年内发生转移，另有4例患者在2年以后发生转移。这 10名患者中有3名死于肿瘤转移相关性原因。8/26 的患者在至少 29 个月的随访期间接受了膀胱切除术。

在HCRN GU 16-257中，随访1年前后时各有2例患者发生转移。在这2例患者中，1人死于肿瘤转移相关性原因。有932名患者在至少19个月的随访期间接受了膀胱切除手术。

关于这两项试验的无转移生存期（MFS）情况：在RETAIN试验中，“AS”组和“非AS”组患者的MFS相似。这样的研究结果表明，选择截然不同的治疗方法，驱动的临床治疗结果完全不同。在 HCRN GU 16-257 中，与没有临床完全缓解的患者相比，临床完全缓解的患者具有更好的 MFS，这为保膀胱疗法有希望令这部分患者获益提供了额外佐证。

在总生存期方面也观察到类似的趋势：临床完全缓解的患者具有更好的OS

总体而言，在RETAIN研究中未能如预期那样观察到其设置研究终点——所有纳入研究的接受治疗患者达到2年MFS。

与之相反，HCRN GU 16-257研究达到了其主要终点，30/32例临床完全缓解患者在24个月的随访中没有肿瘤转移的证据。因此，“阳性预测值”为97%，超过了80%的预定阈值。

结合全文所展示的研究结果，RETAIN和HCRN GU 16-257两项研究所呈现的结果优于所有基于ddMVAC或GC方案先行新辅助、随后进行膀胱切除患者的研究结果。值得注意的是，在随访结束时，17%的RETAIN研究中患者和 32% 的 HCRN GU 16-257研究中患者仍保持无肿瘤转移状态，没有患者需要接受膀胱放疗治疗，这比其他试验优势明显（其他所有试验最终都计划进行膀胱切除）。

虽然试验显示出鼓舞人心的结果，而进行该疾病相关的试验设计时，也确实需要考虑许多变量，包括选择的治疗方案、研究终点、入组人群以及患者对研究的态度。

用于临床实践中需要考虑的变化因素（变量）与科研试验大不相同，那么目前在临床实践中有哪些变化因素在决定治疗策略时可用于参考？又有哪些需要注意的要点？

POINT.1  在病理活检未发现肿瘤组织的患者中，仍有52%的患者在后续手术时发现了肿瘤存在的证据。因此，病理活检也可能低估了近一半患者的疾病真实情况。

POINT.2  在活检时为NIMBC或MIBC的患者里，97%的患者在手术时被证实确实存在肿瘤。

2. NGS中ATM、RB1、ERCC2和FANCC突变

POINT.1  对于具有这些突变中任何一种的患者来说，占比52%的患者在手术时会找到肿瘤存在的证据。

POINT.2  在没有以上突变的患者中，依然有86%的患者在手术时找到肿瘤存在的证据。

结合以上，该检查更倾向用来“排除”那些不太可能在手术中找不到肿瘤存在的患者。

POINT.1 虽然用于 HCRN GU 16-257研究时，MRI可能错误低估了 44% 患者的病情，并且有研究者认为，MRI在当下治疗决策中未起到关键性的作用。

研究者期待在不久的将来，一种治疗决策模型能会涵盖、结合以上三个因素来优化此类患者的治疗选择。

为了达成这一目标，目前正在进行的试验包括 ALLIANCE A031701 （NCT03609216）和RETAIN-2 （NCT04506554），后者将纳武利尤单抗添加到新辅助治疗的 MVAC 方案中。

Elizabeth Plimack博士在其发言最后总结如下：

1. 我们要以平衡患者的生活质量和疾病治愈两者关系为首要目标

3. 全身治疗、影像学检查和生物标志物会有助我们提高单纯依靠全身治疗而治愈患者的把握

4. 应该设法避免低估病情的治疗不足和其另一个极端——过度治疗，为每个患者提供个性化、恰当的治疗策略

其实针对保膀胱治疗的效果问题，在EAU Guideline中也特别指出，认为其对患者生活质量获益较大。

Via. EAU Guideline

虽然学界对TMT保膀胱治疗似乎愈来愈有信心，一些试验中也取得了令人鼓舞的结论，但是碍于TMT治疗的前置条件，缺乏随机对照终究是目前其循证医学证据上的一点点小遗憾。