下尿路专栏 | 膀胱节律紊乱系列之 (02) 生物钟基因介绍

在哺乳动物中的TTFL可以分为主环和副环。

首先在主环中，生物钟周期的积极元件是转录因子BMAL1和CLOCK的异源二聚体。Clock-BMAL1异源二聚体与PER1/2和Cry1/2基因顺式启动子和增强子区的E或G盒结合并诱导其转录。PER和CRY蛋白积累并与额外的多肽形成异型复合物， 这些多亚基复合物与细胞核中的Clock-BMAL1异源二聚体相结合，并抑制其转录。一旦per和cry水平充分下降，Clock-BMAL1介导的转录可以恢复，从而完成循环。

副环由Clock-BMAL1和rev-erbα/β以及RORα/β/γ组成。Clock-BMAL1诱导核受体(rev-erbα/β)的表达，REV-ERBα/β和RORα/β/γ竞争结合包括Clock-BMAL1在内的目的基因启动子区和增强子区的REV-ERB-ROR应答元件，分别抑制或激活它们的转录。

海马体本身有昼夜节律，比如锥体细胞上NMDA受体的表面表达，星形胶质细胞突起的数量等都会随着昼夜节律而变化。

研究显示生物钟基因可以通过影响海马体来影响记忆，这与LTP（长时程增强，即长时间的突触结构和生理功能改变）的昼夜节律相关。小鼠海马体齿状回CA1区的LTP呈昼夜变化，夜间的LTP高于白天。在恒定黑暗(DD)条件下，LTP在主观夜间表现出较高的幅度，表明突触可塑性的内源性昼夜节律调节，这提示小鼠记忆的巩固在夜间比较活跃。

也有研究表明与学习和记忆编码相关的高γ区的海马活动高度易受昼夜节律调节的影响。相反，编码情景、语义和工作记忆信息的海马活动受一天中时间的影响要小得多。

研究表明在清醒阶段，机体以能量消耗为主，睡眠期间则相反。糖原，脂肪酸以及蛋白质合成和氧化的每日节律，分别在进食和空腹时达到峰值，这主要是通过关键酶的昼夜节律完成的。

在糖代谢中，肝脏葡萄糖转运蛋白GLUT2和葡萄糖激酶(GCK)的高峰水平与喂养期一致。禁食期PKA达到表达高峰。在脂肪酸代谢中，ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)、CPT1是分别是脂肪酸合成和氧化的限速酶。ACLY表达的昼夜高峰与摄食相吻合，禁食期CPT1的水平达高峰。在蛋白质代谢中，进食期胰岛素受体底物(IRS)下游激酶Akt激活mTOR-S6kinase 通路，促进蛋白质翻译；禁食期，肌肉和肝细胞中转录因子KLF15介导下游酶的昼夜节律表达，这些酶与肌肉的氨基酸动员及其在肝脏中的重复使用有关，用于糖异生和尿素循环的氨的产生。

当昼夜节律紊乱时，将会导致心肌梗塞、高血压，糖尿病以及神经退行性病变等多个系统疾病。

在心血管疾病中，生物钟基因可以影响心肌细胞代谢、对血管损伤的反应、血栓形成等方面。

比如脂肪酸代谢表现出强烈的昼夜节律变化、BMAL1的消融增加了内皮损伤后动脉壁病变的程度、PAI-1的产生受到REV-ERB影响表现岀昼夜节律。

在糖尿病方面，生物钟紊乱可能会导致糖耐量受损。在clock基因突变的小鼠中，可以发现胰岛素水平较低并获得了年龄依赖性的高血糖症，其在得到胰岛素治疗后可以发现血糖急速下降。BMAL1突变小鼠也有糖耐量受损，胰岛素敏感性增加。突变小鼠在一定时间以后，胰岛大小也变小，增殖能力减少，增殖基因表达在转录组范围内也有减少。

昼夜节律紊乱与大脑退行性病变有紧密联系。BMAL1缺陷小鼠出现显著的神经表型，包括严重的自发性星形胶质细胞增生、氧化损伤增加、突触变性、脑功能连接受损、学习和记忆受损、海马神经发生改变和癫痫阈值降低。