下尿路专栏 | 膀胱节律紊乱系列之 (03) 中枢生物钟基因与夜尿增多的联系
上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科主治医师，留美博士
美国Cleveland Clinic访问学者，中华医学会泌尿外科学分会尿控学组工作秘书，中华医学会泌尿外科学分会尿控中青年医师联盟委员，中国人体健康科技促进会尿控盆底疾病专业委员会委员，中国残疾人康复协会肢体残疾康复专业委员会脊柱裂学组常务委员；上海市医学会泌尿外科专科分会尿控和整形学组副组长等学术任职；国际尿控协会（ICS）、国际尿失禁咨询委员会（ICI-RS）与国际神经泌尿外科协会（INUS）会员；BJU International中文版学术秘书。主持国自然面上及青年项目，发表学术论文40余篇，参编《吴阶平泌尿外科学》与《中华泌尿外科疾病诊疗指南》等著作。
- 前言述评-
对于下尿路疾病与症状，如果说尿急是膀胱过度活动症OAB核心症状，膀胱胀痛是间质性膀胱炎IC核心症状，而前列腺增生BPH在泌尿外科手术时核心诉求症状是排尿困难的话，那么对于下尿路LUTS症状中最常见的尿频，目前似乎缺少能很好的反映其关于膀胱功能紊乱的精确描述，包括目前相对独立的关于夜尿症方面的定义。
我们知道膀胱在控尿和排尿期两个循环中有自己特定节律，它可以维持人的基本生理功能，又能满足社交需要。一旦膀胱节律紊乱或破坏，仅尿频这个常用定义很难囊括和解释，正常膀胱节律从产尿、储尿到排尿必定有其完美的协调系统来完成，比如，临床常见的LUTS病人下午至入睡前时间段尿频问题，没有确切的定义、机制和很好的治疗方案，这其实反映的是膀胱节律紊乱的问题，人的昼夜节律紊乱似乎能够映射膀胱节律问题，但也不全对应，膀胱作为个体器官似乎也有自身的自主节律性，这是值得大家深入思考和研究的问题。
- 精彩内容-
1.夜尿和昼夜节律
夜尿症由三个因素引起：一、多尿，可以只是夜间多尿，也可以是持续性多尿；二、膀胱容量减少；三、昼夜节律紊乱，睡眠模式改变或系统性疾病等因素均会打乱生物钟。
许多研究证明排尿量以及电解质排泄存在昼夜节律，这种节律减少了睡眠期间排尿的需要，降低了夜尿症发生的风险。中枢时钟紊乱或者肾脏和尿路组织等外周时钟的改变都可以导致排尿行为昼夜节律的变化。中枢时钟紊乱带来的影响是本次讨论的重点。
研究表明衰老会增加夜尿症发生的风险。这是由于AVP分泌的昼夜节律随着衰老而减弱。许多其他疾病(包括心血管疾病、肺功能障碍和肝衰竭)都会增加夜尿症发生的风险。上述例子可以表明尿液生成的昼夜节律与睡眠和代谢障碍有关。
2.睡眠障碍和夜尿症
大量研究表明睡眠障碍与夜尿症发病率增加有关，例如针对夜间轮班工作者的研究发现其患病率更高。这是由于睡眠障碍者的肾脏在夜间将会排泄更多的盐和水，其中的机制主要与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的失调有关。此外，即使睡眠时间充足，睡眠质量下降也会提高夜尿症的患病率。
在众多引起睡眠障碍的疾病中，阻塞性呼吸睡眠暂停（OSA）和夜尿症之间的关系是一个被广泛研究的领域。OSA 是一种常见疾病，由于睡眠期间上呼吸道间歇性塌陷，并伴有低氧血症，被列为夜尿症的危险因素。同时OSA 和夜尿症也具有共同的危险因素，例如年龄增长和 BMI 评分升高。研究表明持续气道正压通气治疗 OSA 患者可显著减少其夜尿症的发生概率。
然而，夜尿症并不仅仅与OSA关系密切。研究发现，慢性阻塞性肺疾病(COPD)伴低氧血症也有同样高的夜尿症发生率，约15%的患者合并OSA，即所谓的重叠综合征。在这些人群中，夜尿症的发生率明显更高，但患者的年龄也明显较大，因此目前尚不清楚两种疾病是否都是独立的危险因素。
目前提出了一种“睡眠反应性”的概念，强调了特定人群中睡眠模式紊乱与压力暴露相关的可变性，但这一概念如何成为夜尿症发病率可变性的基础仍有待探索。
3.视交叉上核、褪黑素和精氨酸加压素
视交叉上核（SCN）作为一种内在的中枢生物钟，周期约为24小时，通过神经内分泌系统或投射到自主神经系统的两个分支与其他脑中枢以及外周组织进行交流。中枢生物钟不仅调节不同组织的特定功能，也可以调节一般组织代谢，并且受相应的负反馈调节。交流的程度取决于输入信号（授时因子）的整合，授时因子有能力重置中枢时钟的幅度和相位，从而输出信号。其中，调节尿量的激素都受到昼夜节律的控制。
此外，外周组织也通过自身的授时因子表现出自身的昼夜节律，以此来增强或拮抗SCN的调节作用。例如，SCN可以控制进食-禁食周期，但是相关的激素和局部代谢物也可以进一步诱导靶组织。考虑到夜尿症与代谢紊乱（如高BMI）之间的突出联系，在尿路组织中深入调查其外周时钟与夜尿症的相关性也是十分重要的。
从视网膜输入到SCN的光诱导使其进入光暗周期。这反过来又使SCN的输出途径同步化，通过交感神经颈上神经节，投射到松果体，释放色氨酸衍生物——褪黑素。
褪黑素在黑暗阶段分泌更多，其作用部位之一是SCN本身，通过与G-偶联的MT1和MT2受体结合，最终达到促进睡眠和疲劳状态的效果，从而减少尿量。因此，当夜尿频繁时，可以考虑使用缓释褪黑素制剂，如Circadin或MT1/MT2受体激动剂。对老年受试者的临床试验显示，褪黑素分泌量减少、或患有神经系统疾病（如帕金森病）伴睡眠障碍的患者，使用这类药物后，夜尿发作得到改善，下尿路症状也出现普遍的改善。然而，对多发性硬化症患者的另一项试验显示，使用类似剂量的Circadin（2毫克）对夜尿发作没有明显影响。
AVP（精氨酸加压素，又称抗利尿激素）在控制尿量方面发挥着双重作用。AVP在下丘脑视上核和室旁核的大细胞神经元中合成，并沿着下丘脑-垂体束的神经元运送到垂体后叶，从那里释放以应对血浆渗透压的变化。AVP的释放表现出明显的昼夜节律性（特别是在年轻的受试者中），在下午晚些时候达到低谷，在夜间达到高峰。约20%的SCN神经元含有AVP，其含量在背侧区域最密集，也表现出明显的昼夜节律。
此外，SCN向下丘脑核团的输出包括AVP神经元，以及体液释放，可进一步诱导大细胞活动，任何一个部位的昼夜节律紊乱都会影响AVP的最终血浆水平。
4.生物钟的调节和夜尿，组织缺氧的作用
上述内容强调了夜尿症与其他疾病（如睡眠障碍、心肺功能障碍和代谢紊乱）之间的潜在联系。而这些疾病的共同点是会导致组织缺氧，进而导致缺氧诱导因子（HIFs）的激活。
HIFs是一个转录因子家族，本身是氧调节亚单位（HIF-α）和组成型表达亚单位（HIF-β）的二聚体，并编码使组织恢复正常供氧的基因。HIF-α 和时钟蛋白（特别是BMAL1）是同一个转录因子超家族的成员，它们不仅可以增强靶基因的表达，而且还可以使昼夜节律错位，使得缺氧的影响在一天不同时间内有所不同。具体来说，在SCN中，HIF/BMAL1相互作用的靶点是编码AVP表达的基因。曾经有人假设组织缺氧会使AVP在睡眠阶段分泌增加，但实验结果是与之矛盾的。
在一项针对卒中后夜尿症患者的小型研究中，AVP分泌的正常昼夜节律缺失。而在另一项关于OSA患者和非OSA患者的研究中，两组患者清晨的单次尿液AVP测量值没有显著差异。因此还需要进行更大规模的试验，重点确定每日AVP分泌情况、组织缺氧和夜尿症之间的联系。
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-专家简介- 江海红 · 温州医科大学附属第一医院泌尿外科 · 教授，留学生博士研究生导师 从事泌尿外科临床与研究工作近30年，主攻下尿路与盆底方向疾病，在国家级与省级泌尿、妇产医学会、医师协会中学术任职10余项次，主要包括中华预防医学会盆底功能障碍防治专委会委员、中国医师协会神经调控专委会泌尿及脏器功能学组委员、中华医学会泌尿外科学分会(CUA)尿控学组委员、浙江省预防医学会盆底功能障碍防治专委会副主任委员等 声明：本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！ 编辑：蔡宇婷 审核：王欣 终审：郭涛