下尿路专栏 | 膀胱节律紊乱系列之 (05) 膀胱昼夜节律紊乱是夜尿症的潜在原因

人类的单次排尿量具有昼夜变化，即夜间大于白天，并通常在早上醒来时最大。

研究发现小鼠和大鼠也表现出排尿量的昼夜变化，这表明哺乳动物单次排尿量的昼夜节律可能存在共同机制。

研究发现动物膀胱平滑肌对卡巴胆碱刺激的反应存在昼夜节律，豚鼠实验显示膀胱黏膜刺激和牵拉对传入神经活动的影响也存在昼夜差异。

此外，目前已发现最大尿流率也存在昼夜节律，即在夜间和清晨较低。

这些发现表明膀胱具有昼夜节律，即在非活动期(睡眠)期间储尿功能增强，在活动期排尿功能增强。

最大尿流率昼夜节律的原因尚不清楚。虽然植入式远程监测的小型猪膀胱测压和流量数据显示了排尿次数的昼夜差异，但目前尚不清楚膀胱收缩力本身是否存在昼夜差异。在小鼠离体膀胱研究中，直接刺激逼尿肌平滑肌的电场刺激收缩反应并没有表现出肌肉收缩的昼夜节律。

越来越多的证据表明外周生物钟参与调节膀胱昼夜节律。早期的研究证明了生物钟基因在膀胱中的昼夜节律性表达，鉴定了一组具有昼夜节律性表达的基因，并开始揭示生物钟基因调节膀胱储存和排尿功能的内在机制。缝隙连接蛋白43（ Connexin 43，Cx43）是一种在细胞间信号传导和调节膀胱敏感性的缝隙连接蛋白，已被证明参与膀胱容量的昼夜变化，并受生物钟基因Rev - erb α的转录调节。

研究表明尿路上皮对膀胱功能的调节也受到生物钟影响。除了其屏障功能外，尿路上皮在膀胱感觉和感知膀胱充盈程度的机制中起着中心作用。在小鼠膀胱粘膜中，尿路上皮对机械刺激的反应过程中包含许多介质，如力学感受器Piezo1、机械敏感性瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员4 ( TRPV4 )受体、牵张诱导的三磷酸腺苷( ATP )释放、连接蛋白26 ( Cx26 )通道和囊泡核苷酸转运蛋白。研究表明这些介质呈现昼夜节律性，例如TRPV4和Piezo1参与了小鼠尿路上皮细胞受牵拉时Ca2 +浓度变化的昼夜节律。

膀胱扩张时尿路上皮会释放各种信号分子，包括ATP。ATP被认为是主要的尿路上皮机械传递物。越来越多的证据表明嘌呤能信号具有昼夜节律性。在膀胱中，ATP释放呈现昼夜节律性。研究表明尿路上皮Cx43可能是通过形成半通道帮助ATP释放来调节其昼夜节律性。Cx43杂合子小鼠在活动期和非活动期均表现出较大的功能性膀胱容量，尿路上皮特异性Cx43缺失小鼠与野生型小鼠相比，仅在活动期表现出较大的膀胱容量，并且在膀胱扩张反应中ATP释放减少。这些发现表明，在活动期，尿路上皮中的Cx43参与感知和调节膀胱扩张反应。

外周生物钟受许多因素调节，主要的诱导因素因局部器官而异，例如，在肝脏，主要的诱导因素是饮食。在膀胱中，部分学者认为毒蕈碱、嘌呤能受体的局部激活以及糖皮质激素可以影响外周膀胱生物钟。膀胱容量由膀胱到大脑的各个层面进行协调调节，尿道括约肌和L4 / L5脊髓中已发现外周生物钟基因的昼夜节律表达，而中脑导水管周围灰质和脑桥排尿中枢未发现生物钟基因表达节律。

在生物钟紊乱的小鼠中，如Cry-null和Clock突变小鼠，其排尿量丧失昼夜节律，这表明膀胱功能受到生物钟的影响。

在正常生理条件下，生物钟功能随着衰老而逐渐下降。研究发现衰老小鼠的膀胱中不仅Per2表达降低，并且出现Per2对刺激的反应丧失。临床证据表明膀胱过度活动症患病率随着年龄的增长而增加。此外，当夜尿症患者病情恶化，其膀胱过度活动症的发生概率也会随之上升。膀胱过度活动症患者中尿ATP浓度更高，这表明在衰老过程中尿路上皮机械感觉的功能的改变可以导致膀胱功能的昼夜节律紊乱。然而，仅因膀胱容量减少而出现夜尿症的患者，没有表现出膀胱容量的昼夜变化。

膀胱生物钟紊乱与膀胱功能昼夜节律性的关系在病理模型中已有报道。束缚应激小鼠和自发性高血压大鼠表现出膀胱中TRPV4、Piezo1和Cx26表达节律的改变，伴随着膀胱容量昼夜变化的减少或丧失。盐负荷Dahl盐敏感大鼠膀胱中出现生物钟基因表达紊乱，膀胱容量增加，限制盐摄入量后其膀胱容量可恢复正常水平。

目前关于膀胱外周生物钟基因与夜尿症的相关研究正在陆续进行。随着该领域知识的增加，有望在其应用方面取得重大进展，以开发新的夜尿症治疗方法。