下尿路专栏 | 膀胱节律紊乱系列之 (07) 昼夜节律再同步作为夜尿症的治疗靶点

研究表明环境和生活方式的改变会影响昼夜节律。例如，由于主生物钟主要受到视网膜感知的环境光的影响，一些随机临床研究证明，非侵入性光疗可有效地维持和重新同步昼夜节律。在重症监护病房中，对危重病人定时光照可使由尿6-硫酸氧基褪黑素所决定的昼夜节律正常化，并预防和缩短谵妄发作。

此外，人类的摄食-禁食周期是自然的昼夜节律模式，不规律的摄食行为会重置许多外周器官的生物钟，对代谢和能量稳态产生有害影响。因此，定时摄食不仅对治疗II型糖尿病有效(改善胰岛素敏感性和β细胞反应性)，而且对预防其他代谢紊乱(如肥胖、心血管疾病、脂肪肝和高胆固醇血症)也有效。

有计划性的行为活动也可以通过调节昼夜节律改善健康状况，研究表明计划性的行为活动可以有效改善老年慢性失眠症患者的睡眠质量、情绪和生活质量。

很大一部分药物靶点和代谢酶的表达具有昼夜节律性，恰当地运用时间疗法可使药物发挥更好的效果。药物的吸收、分布、代谢和消除在很大程度上受肝脏代谢和肾小球滤过的节律性变化的影响，该节律受生物钟基因的调节。

因此，可以根据不同情况的生物节律开发昼夜节律控制疗法，以达到最大的疗效和最小的副作用。例如，为了纠正由于时差和倒班导致的昼夜节律失调，已经提出了定时褪黑素疗法：在下午较晚时给药，可以使生物钟提前;在清晨时给药，可以使生物钟延迟。

Winter等人证明，髓系细胞粘附于动脉粥样硬化斑块的过程也具有昼夜节律，基于昼夜节律调节CCL2-CCR2轴可抑制动脉粥样硬化而不干扰微血管。

此外，一些抗癌药物的时间治疗方案有利于提高机体的耐受性并降低对健康细胞的毒性，而不会危机肿瘤的控制，

使用小分子调节剂直接操纵TTFL是一种有趣的方法。目前已证明，一些调节因子(如KL001、SHP656、KL101、TH301和KS15等)可以改善糖尿病患者的糖耐量、促进褐色脂肪细胞分化、抑制胶质母细胞瘤干细胞和乳腺癌细胞的增殖，其机制具有稳定cry蛋白、延长周期和降低幅度的作用。

此外，化学物质调节生物钟周期中的次级反馈回路也被证明可以增强昼夜轮转活动和时钟基因振荡，从而恢复代谢稳态。例如，REV-ERB的选择性激动剂(SR0990和SR9011)已被证实通过改变昼夜行为和生物钟基因(Bmal1, Per1和Per2)的表达而起到纠正葡萄糖代谢、促进觉醒和改善焦虑的作用；而nobiletin作为一种直接的ROR激动剂，可以维持代谢稳态，并通过增强振幅和延长周期发挥抗炎和抗动脉粥样硬化的作用。

然而，上述行为时间疗法、昼夜节律控制的给药方式和生物钟振荡调节剂，在临床或实验室研究中尚未被证实可用于夜尿症的治疗。生物钟基因突变动物模型的建立，以及昼夜节律保护基因、分子节律性表达和排尿模式之间关系的研究，将有助于发现夜尿症新的时间治疗靶点。