精准施治——基因检测指导下前列腺癌精准诊疗实践分享
患者：男性，56岁。因“尿频，排尿不畅3月余”入院。
MRI提示：前列腺弥漫性改变，包膜破坏伴腺体外侵犯，有膀胱受累，PIRADS 5分，双侧精囊腺结构破坏，无淋巴结转移，右侧髂骨及左侧股骨颈伴有转移(图1)。
图1. 治疗前MRI前列腺平扫+增强
前列腺穿刺病理提示：前列腺腺癌伴神经内分泌分化。Gleason评分：4+4=8。
免疫组化：AMACR(+)、P63(-)、HCK(-)、AKR1C3(+)、ARV7(-)、CgA(+，20%)、Syn(+，40%)、PTEN(+，未缺失)、Rb1(+，未缺失)、PSA(+)、PSMA(部分+)、P53(+，90%)、Ki-67(+，10%)。
图2. 治疗前病理报告
CT检查：前列腺增大，不均匀强化，内见低密度坏死区，病灶与双侧精囊腺、膀胱后壁、直肠前壁分界欠清，考虑肿瘤性病变可能性大；骶骨左份见骨质破坏，骨转移可能，部分腰椎椎体密度欠均匀改变，请结合骨扫描；双肺散在结节，考虑肺部可疑转移病灶(图3)。
图3. 治疗前CT检查
SPECT全身骨显像：全身多处骨代谢增高灶，考虑肿瘤广泛骨转移(图4)。
图4. 治疗前SPECT全身骨显像
基因检测：送检组织标本进行NGS检测，BRCA2、CDK12突变(图5)。
图5. 治疗前基因检测(组织标本)
诊断：前列腺癌伴骨转移及肺转移(T4N0M1c）。
2021-06-02：初始予MAB(比卡鲁胺+戈舍瑞林)治疗。
2021-07-11：该患者初诊时基因检测报告显示BRCA突变。根据指南推荐建议患者接受ADT+奥拉帕利+阿比特龙方案，但患者个人原因未接受该方案，继续MAB治疗。使用MAB方案后PSA有所降低，但仍有31.6ng/ml，并未达到理想水平(PSA≤0.2ng/ml)(图6)。
图6. 经MAB初始治疗PSA水平变化
2021-12-05：由于MAB治疗后PSA水平控制不佳，患者接受ADT+奥拉帕利+阿比特龙治疗。根据PROpel研究提示：ADT+奥拉帕利+阿比特龙一线治疗mCRPC带来显著rPFS获益，BRCA突变患者中尤为显著(图7)。NCCN指南1级推荐未经治疗且携带BRCA突变患者使用ADT+奥拉帕利+阿比特龙(图8)。患者接受该方案后PSA持续降低至5.8 ng/ml(图9)。
图7. PROpel研究BRCA突变亚组rPFS结果
图8. NCCN指南推荐未经治疗、携带BRCA突变mCRPC使用奥拉帕利+阿比特龙
图9. 换用ADT+奥拉帕利+阿比特龙治疗PSA水平变化
2022-06：后续患者PSA水平有升高趋势，患者出现腰痛症状(图9)。MRI显示延髓左前方异常强化小结节，后续复查未见病灶(图10)；骨扫描未见明显变化(图11)；CT显示前列腺体积减小，其内异常强化灶减小，肺转移灶减小，骨转移病灶增多、增大、密度增高(图12)。影像学检查未见明显变化但PSA水平增加，换用ADT+多西他赛方案。
图11. 全身骨扫描(2022-06)
图12. CT检查(2022-06)
2022-8-8：ADT+多西他赛方案使用疗效有限，短期内PSA再次升高。由于该患者伴有CDK12突变，联合顺铂，PSA降低至1.56ng/ml。2023-01PSA有小幅度升高，患者通过液态活检再次行基因检测，显示CDK12突变消退，患者恢复ADT联合方案，由于既往使用阿比特龙联合奥拉帕利已发生耐药，故换用ADT+奥拉帕利+阿帕他胺。PSA维持在3ng/ml左右。
图13. ADT+奥拉帕利+阿比特龙耐药后换用ADT+化疗PSA水平变化
2023-05：再次进行腰椎MRI显示，L4、L5椎体上缘局部骨质缺如，见软组织信号充填(图14)。骨扫描：未见明显变化(图15)。
图14. MRI 腰椎平扫(2023-05)
图15. 全身骨扫描(2023-05)
2023-06-24：患者使用ADT+奥拉帕利+阿帕他胺使用5个月后，PSA再次上升至4.895 ng/ml，考虑到患者既往伴有CDK12突变可能从免疫检查点抑制剂治疗获益，更换ADT+阿帕他胺+特瑞普利单抗，但PSA水平并未降低(图16)。
图16. ADT+奥拉帕利+阿帕他胺治疗后PSA再次上升，换用ADT+阿帕他胺+特瑞普利单抗治疗PSA水平变化
2023-08：骨扫描L5椎体病变局部骨代谢水平减低，余未见明显变化(图17)。CT显示其他病灶无明显变化(图18、图19)。
图17. 全身骨扫描(2023-08)
图18. 胸部CT(2023-08)
图19. 腹部CT(2023-08)
2023-10：第三次血液基因检测，再次出现CDK12突变以及AR、HER2、PIK3CA等拷贝数增加(图20)。后续考虑再使用含铂化疗、LU177、CDK4/6抑制剂、AKT抑制剂等治疗方案。
图20. 第三次基因检测(血液样本，2023-10)
图21. 整体治疗过程及PSA水平变化
该患者初诊未经任何治疗，Gleason评分8分，虽然出现少数神经内分泌biomarker，但仍是典型的前列腺癌生物学特征，属于腺癌，不推荐常规分子标记染色。初诊时PSA水平较高、肿瘤负荷高，推荐使用PSMA(前列腺特异性膜抗原) PET-CT。
基因检测在前列腺癌诊断中尤为重要，通过基因检测分析患者有害突变对症治疗。检测出BRCA突变、CDK12突变的患者使用PARP抑制剂能够得到有效治疗。目前NCCN前列腺癌指南（Version4.2023）推荐对前列腺癌高风险及以上患者、局部进展(N1M0)患者、转移性(M1)患者、有家族史的患者及导管内癌患者进行胚系基因检测（包括同源重组修复基因 BRCA1/2），对于该患者初期疾病恶性程度高，尽早行基因检测能够帮助评估病情，指导后续靶向治疗、预估治疗效果。通过基因检测能够精准施治，给患者带来更长生存。
该患者初诊基因检测显示伴有BRCA突变、CDK12突变，PROfound和PROpel研究已证实，这类患者可通过PARP抑制剂显著获益。根据NCCN指南建议，对于检测出HRR基因突变的患者使用ADT+奥拉帕利+阿比特龙方案，患者使用奥拉帕利联合方案后，PSA水平明显下降，生存期显著延长。
该患者使用奥拉帕利+阿比特龙联用方案发生耐药后，在铂类化疗进展后再次尝试奥拉帕利联合阿帕他胺方案，显示能够对患者维持PSA稳定状态。这对奥拉帕利再挑战与奥拉帕利联合NHA方案提出更多思考。在治疗后期，通过奥拉帕利联合NHA方案再挑战可能为患者带来一定获益。若患者既往使用阿比特龙耐药，可尝试替换另一种NHA治疗药物联合奥拉帕利使用。奥拉帕利与其他NHA的药物联合疗效需要进一步的探索。
该患者第三次基因检测显示出现基因表型变化，进入难治性阶段，后续可考虑LU177、AKT通路抑制剂，还可尝试已可及的镭223。另外，该患者伴有骨痛，也考可虑使用针对性放疗，以缓解对生活质量的影响。
在治疗后期，由于耐药，出现疾病进展、器官转移，侵袭性强，可能出现基因表型改变。建议患者再次评估基因检测，若无合适组织标本或组织标本不可及，建议采用血浆ctDNA检测。
ctDNA样本通过检测游离在血浆中的肿瘤细胞来判断突变情况，血浆中游离的ctDNA丰度会影响检测阳性结果。多西他赛和含铂化疗治疗下，可能会对血浆中的ctDNA浓度产生影响从而影响检测结果。该患者接受第二次血液基因检测，提示CDK12突变消失，临床诊疗中，含铂化疗结束后基因检测也出现患者CDK12突变消退。建议应在患者停止化疗治疗21天后再行基因检测，减少化疗对ctDNA基因检测突变结果的影响。
沈朋飞 教授
四川大学华西医院泌尿外科，副教授，硕士研究生导师，医学博士。
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