维迪西妥单抗实现局部晚期UTUC缩瘤，系统治疗联合手术切除治疗成功

患者：女，71岁，2021.01因一过性血尿肉眼于外院就诊，患者偶有右侧腰部酸胀不适，无发热、尿频等不适。外院B超考虑“右肾错构瘤”，后未予处理，亦未规律复查随访。

现病史：

2022.03因腰痛加重至我院门诊复查，2022.03.28行增强CT发现：右肾门区见不规则混杂密度肿块，最大截面6.6 ×6.4cm，边缘稍模糊，与右肾动静脉、下腔静脉、左肾静脉起始、右侧肾盂肾盏及输尿管上段分界不清，右肾盏稍扩张积水可能，右肾周筋膜、桥隔及邻近壁腹膜增厚，壁腹膜上多发软组织小结节，上述考虑右肾恶性肿瘤性病变伴壁腹膜转移可能；下腔静脉肾段、肾下段、双侧髂静脉、左侧股静脉管径增粗、边缘毛糙，内未见对比剂充填，癌栓形成可能。

于2022.03.19行“彩超引导下右肾肿瘤穿刺活检术”。术后病理示高级别尿路上皮癌，免疫组化示肿瘤GATA3（+）、CK7（+）、P63（+）、CK5/6（+）、PCK（+）、CK20（+）、PAX8（+）、FH（+）、Inil（+）、CA9（-）、CgA（-）、HER2（1+，按乳腺癌标准），Ki67（+，30%）。

2022.03.28 CT

上尿路尿路上皮癌（UTUC）是一种特殊且相对少见的尿路上皮癌类型。其分子分型、生物学特性，以及系统治疗均明显不同于膀胱癌。相对于局部进展性膀胱癌，局部晚期UTUC更易侵犯和包裹大血管，如本病例展示的右肾盂肿瘤侵犯下腔静脉，此外还有左肾盂肿瘤侵犯主动脉，或输尿管肿瘤侵犯髂血管等情形。侵犯大血管的UTUC手术难度高风险大、进展转移风险高，整体预后不佳，对临床处理提出了相当大的挑战。随着近来尿路上皮癌系统治疗方案的不断更新，包括维迪西妥单抗在内的大量新型药物涌现，给这一类困难病例提供了一些帮助。

本例患者是一例能够耐受顺铂化疗但是化疗疗效不理想的患者。一般而言，在新辅助治疗阶段即出现的原发性化疗耐药的肿瘤往往恶性程度较高，预后不佳，且对其他治疗的效果也不理想。不过本例患者在出现铂类化疗新辅助治疗效果不理想的情况下，果断更换维迪西妥单抗+PD-1免疫治疗，取得部分缓解的疗效，最终成功进行了手术且在术后短期维持了无复发生存。在笔者的个人经验中，已有3例UTUC患者在新辅助化疗+免疫治疗疗效不满意的情况下改用维迪西妥单抗+免疫出现肿瘤缓解的情况，提示维迪西妥单抗在面对原发性化疗耐药的尿路上皮癌时也可能有效。

值得一提的是，本例患者的HER2表达仅为1+，按传统HER2表达判定标准应为阴性表达。但维迪西妥单抗仍表现出了较好的缩瘤效果。事实上，正如C011研究的数据所示，即使是HER2 1+的mUC患者使用维迪西妥单抗治疗仍能有约38%能出现疾病缓解，而将维迪西妥单抗与PD1免疫治疗联合则很有可能进一步提高肿瘤缓解比例。因此，原发性化疗耐药、HER2 1+的尿路上皮癌虽然不是维迪西妥单抗的最优疗效人群，但仍有部分患者经治后能达到不错的缓解效果。

从本例患者可能引申出的第二个问题是，如果一例患者既能耐受基于顺铂的化疗，而且HER2表达阳性的患者应如何选择治疗方案。理论上讲这类患者既可选择化疗又能选择维迪西妥单抗，究竟选择何者为佳目前尚无共识定论。考虑选择化疗的依据在于尿路上皮癌化疗的临床证据相对充分；不良反应虽常见，但严重的致死性不良反应出现几率较低；且按目前医保政策HER2阳性在化疗后线应用维迪西妥单抗可获得医保报销。而选择维迪西妥单抗的考虑则在于目前ADC与免疫治疗的联合方案不输甚至优于化疗免疫的联合/序贯方案。这一点无论是mUC一线的EV-302、C014研究还是MIBC新辅助治疗的EV-303、EV-304、C017研究都在逐步被证实。有理由相信将来以维迪西妥单抗为代表的ADC药物能够获得更加广泛的应用前景。

笔者认为，侵犯血管的局部晚期UTUC成功治疗的关键，一是需要有强而有效的系统治疗，以达到缩减局部肿瘤负荷、降低手术难度以及清除远处微转移、降低复发风险的作用，并在术后进行足够时间的维持；二是需要有足够理想的局部治疗手段，通常应该是足够彻底的手术切除，必要时可联合术后巩固性放疗。由于肿瘤侵犯包裹血管，故手术切除通常需要足够好的血管处理技术，以完成肿瘤+被侵犯血管在无瘤原则下的整块切除，并进行人工血管替代或类似本例患者在已经建立侧枝循环的情况下直接进行血管节段切除。相对而言手术难度较大，但如能成功进行则可能取得较好的肿瘤控制效果。