每日一题|NO.324 试述肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗敏感性标志物的研究现状

试述肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗敏感性标志物的研究现状。

膀胱癌初诊时约1/4的患者已发展为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。目前，新辅助化疗后行RC是治疗 MIBC的金标准。新辅助化疗可以早期消灭转移病灶，改善患者预后，使患者5年生存率高达90%，它可以缩小病灶，降低肿瘤分期，甚至达到保留膀胱的目的。还可以评估患者对不同化疗药物的反应，为术后辅助化疗或转移后的化疗提供重要参考。目前新辅助化疗方案很多。其中GC方案患者不良反应发生率较低，效果好。在临床中已作为标准的一线新辅助化疗（NAC）方案。通过临床病理或生物标志物个体化预测患者是否对新辅助化疗敏感，使临床医生能够识别真正受益于新辅助化疗的患者是MIBC的一大研究领域，也是膀胱癌精准医学的重要方向。

一、临床、病理因素

单纯尿路上皮癌患者行新辅助化疗后其获得病理反应的概率显著较高。部分肿瘤对新辅助化疗不敏感，特别是伴鳞状细胞分化的非单纯尿路上皮癌。伴神经内分泌分化的尿路上皮癌患者，在应用新辅助化疗中能够显著地获益；而伴微乳头状分化、肉瘤样分化或腺样分化的肿瘤，新辅助化疗虽然降低了肿瘤进展性，但获益不明显。不同病理亚型，初治或治疗后进展为 MIBC的状态可能是影响新辅助化疗敏感性的重要因素。

二、基因表达谱相关因素

MIBC分为4种亚型：基底型、低连接蛋白型、管腔浸润型和管腔型。根据尿路上皮分化的不同阶段，确定了内在的两种分子亚群，分别称为腔内肿瘤型和基底肿瘤型；根据有无上皮间质转化和免疫浸润，在腔内肿瘤型和基底肿瘤型中进行亚分类。GSC分型通过对新辅助化疗前组织标本进行分析，临床可进行验证，更适用于临床实践。基底亚型肿瘤的特点是伴鳞状分化，疾病特异性生存率和总生存率较短，但是对于新辅助化疗有较好的反应。低连接蛋白型肿瘤具有上皮间质转化和免疫浸润的特征，预后较差，对NAC反应不敏感。管腔型肿瘤是以激活的过氧化物酶体增殖物激活受体和雌激素受体为特征，并富含激活成纤维生长因子受体3突变，该型预后较好，但对 NAC反应较差。管腔浸润型肿瘤病理上以淋巴 细胞浸润常见，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）等免疫标志物的表达率较高，该型肿瘤对新辅助化疗敏感性较差，有研究结果表明该型肿瘤对PD-L1抑制剂治疗反应率最高。晚期转移性膀胱癌，分子标志物的检测有助于选择合适的靶向治疗药物，如果肿瘤PD-L1高表达，可以选择PD-L1的单抗MPDL3280A进行免疫治疗。

三、参与DNA修复途径的相关因素

乳腺癌1号基因（BRCA1）为抑癌基因，是DNA修复过程的重要参与者，是调控G/M期关键点的调控因子。BRCA1可能在一定程度上能预测膀胱癌化疗疗效及化疗后患者预后情况。DNA切除修复交叉互补基因2（ERCC2）是一种核苷酸切除修复基因，被认为是对顺铂反应敏感的突变基因之一。ERCC2基因突变可能是预测膀胱癌新辅助化疗疗效的重要标志物。

四、人体参与药物代谢的相关因素。

铜转运受体1（CTR1）表达水平较高的患者对新辅助化疗呈现出良好的病理反应（≤pT1期）；而CTR1表达水平较低的患者对新辅助化疗无反应。该研究结果证明了CTR1表达水平可作为膀胱癌新辅助化疗疗效的预测因素之一。

五、其他

纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）属于FGFR家族，在调节细胞增殖、迁移和分化中起重要作用。FGFR3突变可能帮助预测膀胱癌患者对NAC的敏感性。增殖标志物Ki67是临床病理检查中使用的标准标志物。增殖标志物Ki67是临床病理检查中使用的标准标志物。低Ki67表达的MIBC患者对新辅助化疗较敏感，而对于高Ki67表达的MIBC患者则建议早期行RC。

综上所述，膀胱癌的新辅助化疗为MIBC患者带来了福音，延长了生存期，但其缺点是部分患者因化疗不敏感而导致延迟手术或失去手术机会。尽管有一系列的临床病理因素、肿瘤组织内的分子特征能帮助我们识别可从新辅助化疗获益的患者，但这些因素或标志物尚未转化为对临床实践有用的工具。其次，大多数研究纳入的样本量偏小，且不同研究之间得出的结论不尽相同，未来还需要通过进一步的多中心、大样本数据来验证。随着膀胱癌研究的深入，相信在不远的将来会出现可预测膀胱癌新辅助化疗疗效敏感性的指标，以指导临床进行精准治疗。