每日一题|NO.344 试述前列腺神经内分泌癌的研究进展
作者：学习联盟
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泌尿外科医生除了看病人、做手术、写论文、做学术，对于一个体制内的医生来说，还有一件重要的事情，就是应付各种各样的考试。有鉴于此，我们学习联盟特开设《每日一题》专栏，题目来源于高级职称晋升考试或者泌尿外科硕博入学考试，欢迎各位老师积极参与！前列腺神经内分泌癌（NEPC）属于前列腺内分泌肿瘤，是前列腺癌中较罕见的一种病理类型，其在分子水平上的特征为雄激素信号调节因子表达缺失/极低或雄激素受体（AR）信号不活化。临床上按对内分泌治疗的反应NEPC可分为原发型（dn-NEPC）和治疗诱导型（t-NEPC）两类，前者是指肿瘤发生时即存在的神经内分泌肿瘤，临床上较为罕见，不到初诊前列腺癌的2%；而后者是指神经内分泌肿瘤成分是经过雄激素剥夺疗法诱导转化而来，其在CRPC中的发生率可高达17%。
正常前列腺组织本身就含有极少量（＜1％）的神经内分泌细胞，其具体生理功能尚不明确。关于NEPC中神经内分泌细胞的起源主要有以下几种假说：①NEPC中的神经内分泌成分与腺泡腺癌成分共同起源于某种具有干细胞特性的基底细胞；②NEPC中的神经内分泌细胞起源于具有某些基因改变的腺癌细胞（即转分化假说），这些基因改变可能由于治疗干预或者肿瘤细胞微环境的改变造成；③NEPC中的神经内分泌细胞起源于前列腺中原本存在的正常神经内分泌细胞。
2016年世界卫生组织（WHO）对NEPT的组织病理学进行了分类，包括神经内分泌分化的前列腺腺泡腺癌、腺癌伴潘氏细胞样神经内分泌分化、高分化神经内分泌肿瘤和低分化神经内分泌肿瘤（包括小细胞神经内分泌癌SCNC和大细胞神经内分泌癌LCNC）。NEPT的病理诊断应该包括神经内分泌细胞形态学上的鉴定和神经内分泌分子标志物的监测。分化良好的NEPT细胞与经典腺泡腺癌细胞形态学上具有一定的差异，NEPT的细胞分子标志物常具有以下特征：CgA、SYP、CD56等神经内分泌标志物阳性、基底细胞标志物P63阴性、细胞增殖标志物Ki-67阴性、甲基酰基辅酶A外消旋酶AMACR阳性、PSA和前列腺酸性磷酸酶PAP的表达情况随NEPT类型不同而有所区别。NEPC可能具有以下临床表现：①初始ADT治疗后PSA水平未见明显降低或治疗失败时间<6个月；②ADT治疗后的PSA最低值>4ng/ml；③合并内脏转移（如：肺、肝、中枢神经系统转移），或溶骨性转移为主要表现；④与疾病负担不成比例的低血清PSA绝对值；⑤神经内分泌的血清标志物升高：如CgA和NSE、SYP、LDH和/或CEA。因此对于疾病快速进展但PSA并未明显上升的患者，尤其在合并内脏转移的情况下，应重点怀疑NEPC，并建议必要时进行病灶组织二次活检。影像学方面，目前FDG-PET作为NEPC最常用的影像学诊断手段，主要用于软组织及骨转移灶的检测。68Ga-PSMA PET/CT作为一种新兴的前列腺癌影像学诊断方法，其在NEPC中的作用尚有争议，原因可能与PSMA在NEPC中的低表达而致假阴性和假阳性有关。
（5）肿瘤微环境：前列腺癌理论上并非免疫治疗的理想瘤种，但各种不同组织起源的小细胞癌中都可能有PD-L1的表达，NEPC患者中存在PD-L1mRNA表达和肿瘤浸润T细胞，提示免疫治疗也有望成为PD-L1表达阳性NEPC患者的一种有效且安全的疗法。（6）AR信号通路：NEPC中AR表达通常为阴性，但最新的研究结果显示AR在相当一部分治疗诱导性NEPC患者肿瘤细胞中存在蛋白表达，但却并不具有活性，因此可以解释为何NEPC对ADT无效。更有意义的是，如利用EZH2抑制剂尝试恢复NEPC细胞中失去活性的AR，可能逆转NEPC对抗雄治疗的敏感性。（7）铜离子：有证据表明，在前列腺癌患者中，不论是循环水平或肿瘤细胞内的铜离子水平都显著升高。（8）肿瘤代谢：最新的研究成果显示，肿瘤代谢改变与NEPC发生发展也有密切的关系。
在NEPT的各个亚型中，伴神经内分泌分化的前列泡的后与神经内分泌分化的占比以及腺泡腺癌部分的Glesason评分有关，临床治疗决策也是以针对腺泡腺的内分泌治疗为基本原则。SCNC的预后最，虽然占比不高（所有前列腺病例中占比<1％），但其中位生存期仅为8.0-10.5个月，明显低于其他亚型的NEPT患者（12个月，P=0.048）。具有 Paneth细胞样改变的神经内分泌分化前列腺癌患者预后通常较好。由此可见，NEPC相较于其他两种型的预后要差，因此对于NEPC患者，早期诊断和及时处理就显得尤为重要。临床上单纯NEPC极为少见，更多的NEPC是以与不同比例腺癌混合的形式存在。LCNC极为罕见，这种亚型的患者很快会出现转移，因转移出现死亡的时间平均为7个月）。遗憾的是，目前我们对NEPC仍然缺乏有效的治疗办法。
NEPC是前列腺癌疾病阶段中极具侵袭性的疾病状态，其诊断目前仍缺乏统一客观的标准，并且不同组织病理类型的NEPT对临床治疗方案的制定、患者预后预测等价值差异较大，目前尚无针对NEPC的标准治疗，NCCN指南仅以2类证据推荐以铂类方案化疗为主，但疗效和持续时间却不尽如人意。朱莎,刘振华等.前列腺神经内分泌癌的研究进展[J].中华泌尿外科杂志,2019,40(12):956-960.
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