【聚焦前腺】精益求精—阿帕他胺治疗晚期前列腺癌患者生活质量结局

前列腺癌是中国男性最常见的泌尿生殖系统癌症，其发病率呈逐年上升的趋势，我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率已由2000年的4.62/10万上升至2014年的21.62/10万^[1]。前列腺癌在40岁以下的男性中很少见，但50岁以后的患病率迅速上升，且随着我国人口老龄化的加剧，预计前列腺癌的发病率还将持续增长。因此，患者生活质量和药物安全性已成为临床医生越来越关注的指标。在过去的几十年里，ADT联合抗雄药物的CAB疗法一直是国内治疗晚期前列腺癌患者的主流治疗选择。随着前列腺癌领域药物研发的不断深入，前列腺癌的治疗方式日渐丰富。2018年以来，随着SPARTAN研究和TITAN研究结果的相继公布，新型抗雄药物-阿帕他胺联合ADT治疗登上了晚期前列腺癌治疗的舞台。阿帕他胺作为治疗前列腺癌的新型雄激素受体拮抗剂，其与AR受体结合的亲和力是传统抗雄药物比卡鲁胺的7-10倍，通过三重机制更强效的抑制雄激素下游通路的激活（阻断雄激素与AR的结合，阻断雄激素-AR复合物进入细胞核，阻断AR复合物与DNA的结合）^[2]，在较低剂量下拥有更强的抗肿瘤活性。阿帕他胺除了其显著的客观疗效外，对于前列腺癌患者生活质量的改善亦是有目共睹的。接下来笔者为大家分享SPARTAN研究和TITAN研究中，阿帕他胺治疗NM-CRPC和mHSPC的患者报告结局相关的研究数据。

1. 阿帕他胺治疗NM-CRPC患者的生活质量数据

SPARTAN研究是一项随机、双盲、多中心III期临床研究，旨在评估阿帕他胺联合ADT治疗NM-CPRC的有效性和安全性。研究结果显示，阿帕他胺相比于单纯ADT治疗可显著延长患者的无转移生存期（40.5个月vs 16.2个月，HR=0.28; 95%CI，0.23-0.35; P <0.001）^[3]和总生存期（73.9 个月 vs 59.9 个月，HR=0.784，P = 0.0161）^[4]。患者报告的生活质量结局 (HRQOL)是SPARTAN研究的探索性研究终点，通过前列腺癌治疗的功能评价量表（FACT-P）和欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）进行评估，包括基线评估、前6个周期每周期评估1次、第7-13个周期每2个周期评估一次，此后每4个周期评估一次直到进展、进展时评估、进展后1年内每4个周期评估一次（1周期=28天）。其结果发表于2018年的《柳叶刀·肿瘤学》杂志，安慰剂组的生活质量与基线时相比出现恶化，而阿帕他胺可以维持患者较好的生活质量^[5]。（图1）

图 1 SPARTAN研究生活质量FACT评分

2020年ESMO大会上公布了经过52个月的长期随访后的生活质量数据^[6]，阿帕他胺和安慰剂的中位治疗时间分别为32.9个月和11.5个月。结果显示在第21和25个周期，阿帕他胺组的FACT-P总分显著优于安慰剂组（21周期：p = 0.0138, 25周期：p=0.0009）。在随访过程中，阿帕他胺组的FACT-P和EQ-5D-3L评分维持在较好的水平，而安慰剂组的评分随时间有下降的趋势，两组的评分在第11-15周期开始有所区别，在第21-25周期更为明显（图2）。另外，FACT-P量表子项目中的数据表明，阿帕他胺组和安慰剂组的大部分患者“根本没有被副作用所困扰”，且困扰程度不随时间增加。

图 2 SPARTAN研究FACT-P评分与基线的差值（总量表及分量表）

SPARTAN研究的长期随访数据证实阿帕他胺联合ADT改善了NM-CRPC患者的MFS和OS，同时维持患者的生活质量，而安慰剂组的患者在接受治疗约1年后生活质量开始下降。

2. 阿帕他胺治疗mHSPC患者的生活质量数据

2019年TITAN研究结果公布，阿帕他胺可显著降低52%的影像学进展风险（HR=0.48 (0.39-0.60)，P<0.001）和33%的死亡风险（HR=0.67（0.51-0.89），P=0.0053）^[7]。患者报告结局 (PRO)同样是TITAN研究的探索性研究终点，通过简明疼痛量表（BPI-SF）、疲乏量表（BFI）、前列腺癌治疗的功能评价量表（FACT-P）和欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）进行评估。2019年ESMO大会上公布的PRO数据显示^[8]，随着治疗时间的推移，阿帕他胺组和安慰剂组之间的疼痛强度和疼痛干预程度相当（图3）。研究还根据基线疼痛状态对患者进行了分组（无痛，轻微疼痛，中度疼痛，重度疼痛），结果显示基线疼痛程度评分较高的患者观察到更大的疼痛改善（图4）。疲乏量表的结果亦是类似的，两组之间的疲乏程度和疲乏干预情况均在治疗期间维持稳定，即阿帕他胺的治疗并未加重患者的疲乏程度（HR, 1.09; 95% CI, 0.88-1.35; p = 0.4428）和疲乏干预情况（HR, 1.01; 95% CI, 0.81-1.26; p = 0.9256）（图5）。FACT-P评分量表也显示了两组之间的不良反应困扰情况相当（图6）。以上数据均表示了阿帕他胺联合ADT治疗可维持患者的生活质量，与单独ADT组的不良反应改善程度相似，耐受性相当。亦说明了在更广泛的mHSPC患者中应用阿帕他胺联合ADT的疗法是安全有效的，因此，各大国际指南都将阿帕他胺加入了mHSPC患者的一线治疗推荐，并于2020年8月在国内获批用于mHSPC患者的治疗。

图3 治疗期间患者的疼痛和疼痛干预情况

图4 不同分组患者的疼痛改善情况

图5 治疗期间患者的疲乏和疲乏干预情况

图6 患者报告的不良事件发生情况

一直以来我们在临床上评价药物的治疗效果都是总生存期或者无进展生存期，但这些其实都是从临床医生的角度出发来判断的，忽略了患者的感受。而判断一种疗法的临床价值，除了疗效外，能否改善患者生活质量也是重要的考察维度。近年来，尤其在肿瘤治疗领域提到的越来越多的一个评价指标就是患者报告结局（PRO），这是指通过访谈、自评问卷或其他数据捕捉工具, 如有关患者日常生活、健康状态和治疗措施等方面的日志, 得到的直接来自于患者报告的相关资料。它是基于患者自身感受，对自身身体状况的评价，可以提供治疗疾病的额外信息，反映患者的综合健康状况。在欧美国家，患者报告结局是可以影响到医生的临床治疗决策，甚至指导新药的开发，具有重大临床意义。

从既往的研究结果我们已经得知新型抗雄药物阿帕他胺在机制和临床疗效上的突出优势，其与AR受体结合的亲和力更高，是传统抗雄药物比卡鲁胺的7-10倍，通过阻断雄激素与AR的结合，阻断雄激素-AR复合物进入细胞核，阻断AR复合物与DNA的结合的三重机制更强效的抑制雄激素下游通路的激活^[2]；SPARTAN研究和TITAN研究的AR变异结果显示了早期使用阿帕他胺不会增加患者的AR变异情况^[9]，不影响后续治疗的选择 ；而患者报告结局数据也说明了阿帕他胺在改善患者生活质量方面有着同样优异的效果。由此可见，从疗效上来看，阿帕他胺联合ADT治疗可以显著改善患者的OS，推迟疾病进展时间，从安全性和生活质量的改善上来看，阿帕他胺联合ADT治疗并不亚于单独的ADT治疗。这些数据对于实际临床是非常有参考价值的，我们国家前列腺癌的诊断大多偏晚，高龄患者居多，并且很多患者会同时伴有其他的合并症，因此，应该选择安全性更高且对生活质量结果更优的无需联用激素的新型抗雄药物治疗，不仅可使患者活得更久，还能活得更好！