下尿路的药理学基础—肾上腺能机制｜神经源性下尿路功能障碍专栏 004
作者：付光
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下尿路具有储存和定期排尿的功能，功能完成依赖于膀胱逼尿肌、尿道平滑肌和尿道外括约肌之间的协调活动。这种活动反过来又受大脑、脊髓和周围神经节的神经回路调控。外周及中枢神经系统的各种神经递质包括乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、兴奋性和抑制性氨基酸、三磷酸腺苷（ATP）、一氧化氮和神经肽都参与了下尿路功能的调节。
人膀胱逼尿肌β2和β3肾上腺素能受体的激活，可以直接导致逼尿肌的松弛。此作用是通过刺激腺苷酸环化酶引起cAMP的升高介导的。基于β肾上腺素能受体引起的人逼尿肌松弛不能被选择性β1或β2肾上腺素能受体拮抗剂如多巴酚丁胺和丙卡特罗阻断，但可被选择性β3肾上腺素能受体拮抗剂阻断的事实，推测人逼尿肌的松弛作用主要由β3肾上腺素受体激活引起。定量PCR分析也证实：在mRNA水平β3-肾上腺素能受体是人类膀胱中所有α和β肾上腺素能受体亚型中表达最高的。因而认为，β3-肾上腺素能系统的主要作用位点是逼尿肌（图1）。
图1 下尿路神经支配。
副交感盆神经释放乙酰胆碱（Ach），激活逼尿肌上毒蕈碱受体（M3）使膀胱逼尿肌收缩。交感腹下神经释放去甲肾上腺素（NE），分别激活尿道α1和逼尿肌上β3肾上腺素能受体，使尿道平滑肌收缩及膀胱逼尿肌舒张。躯体性阴部神经释放Ach，激活尿道外括约上烟碱（N）受体，使外括约肌收缩。“ ﹢ ” 、“－” 分别代表兴奋和抑制。图注：Pelvic nerve (Parasympathetic)：盆神经（副交感）；Hypogastric (sympathetic)：腹下神经（交感）；Pudendal nerve(somatic)：阴部神经（躯体）。
然而，最近的研究表明，其它部位如胆碱能神经末梢和尿路上皮也可能参与了β3-肾上腺素能受体对膀胱活动的调控，例如人膀胱粘膜及肌层含ACh的神经纤维大量表达β3-肾上腺素能受体。最近的研究也表明，接头前β3-肾上腺素能受体激活，可以通过腺苷-A1受体系统，降低胆碱能神经末梢ACh的释放，从而抑制充盈期膀胱的活动。在人和大鼠膀胱粘膜也证实有β3-肾上腺素受体的表达，但其在膀胱松弛中的作用还未被完全阐明。
β3受体激动剂米拉贝隆（mirabegron），已被批准作为伴有急迫性尿失禁的OAB病人的新治疗手段。对现有治疗措施有禁忌或不能耐受的OAB病人，该药物提供了一个新选择，联合治疗（米拉贝隆和M受体阻断剂索利那新联合）也被证明是有效的。该药物的作用机制可能与药物作用于多种细胞，包括传入神经等产生的效应有关。在啮齿类动物的研究结果表明，米拉贝隆激活β3-肾上腺素受体，可增加膀胱顺应性并延长排尿间隔；机制可能是多个部位作用的结果，包括减少非排尿性逼尿肌收缩和减低传入神经的活动。尽管在正常膀胱α-肾上腺素能调控作用并不明显，但在病理条件下，例如膀胱出口梗阻诱发的逼尿肌过度活动等，α-肾上腺素能受体特别是α1D受体亚型表达大量增加，从而使膀胱对去甲肾上腺素的反应模式从舒张转变为收缩反应。在膀胱出口梗阻的模型大鼠，α1D受体亚型在膀胱总α1受体mRNA中的比例，从正常的25%增加至70%，应用坦索罗辛同时作用于α1A及α1D受体可抑制模型鼠的尿频，而以5甲基乌拉地尔特异作用于α1A受体对排尿频率无影响。而且，α1D受体敲除小鼠与野生型小鼠相比，具有较大的膀胱容量和排尿量，说明α1D受体在调控膀胱功能中起重要作用。然而，在人类正常膀胱α1D就已经是主要表达的α肾上腺能受体，并且与β3受体相比，α肾上腺能受体总mRNA表达水平很低，在流出道梗阻时其表达也并未增加。因此，α1D受体对梗阻及尿失禁等各种病理状态下，逼尿肌过度活动产生机制的贡献仍需进一步确定。
α-肾上腺素能受体在尿道功能调控中的作用很重要。大量的药理学和生理学证据表明，尿道的紧张性和尿道内压力受α-肾上腺素能受体的影响。包括人类在内的各生物物种的尿道中，已证实有α1和α2肾上腺素能受体的表达。在尿道平滑肌表达的α1肾上腺素能受体中，α1A无论在mRNA还是蛋白表达水平都是主要的亚型。α-肾上腺素能受体激动剂可使人尿道平滑肌收缩。兔尿道平滑肌收缩由α1A亚型介导，刺激腹下神经或给予α-肾上腺素能受体激动剂，会引起尿道内压升高，而α1-肾上腺素能拮抗剂可阻断这一效应。
α肾上腺素能受体拮抗剂在良性前列腺增生等尿道阻力增加的情况下，可以促进尿液排放。由于α1A肾上腺素能受体是前列腺和尿道的主要亚型，高选择性α1A肾上腺素受体拮抗剂（如赛洛多辛）可显著改善BPH患者下尿路症状（LUTS）评分。此外，具有阻断α1D肾上腺素能受体活性的α1肾上腺素能受体拮抗剂，也可改善膀胱症状，提示α1D肾上腺素受体参与膀胱出口梗阻引起的储尿期症状，其作用位点可能位于膀胱或脊髓。
α2-肾上腺素能受体拮抗剂通过突触前机制，增加尿道组织中去甲肾上腺素的释放，但体外实验显示这一过程并不影响尿道平滑肌的收缩性。尽管体外实验提示接头前α2-肾上腺素能受体激活，通过负反馈机制抑制去甲肾上腺素释放，但目前还未在人尿道发现接头后α2-肾上腺素能受体的存在。药理学和电生理学数据表明，肾上腺素能神经影响盆神经节内兴奋性胆碱能传递，刺激猫腹下神经能够通过激活α2-肾上腺素能受体，抑制盆神经节内兴奋性胆碱能传递。供稿者：李兴、李勋华、丛惠伶、查丽华、付光（中国康复研究中心北京博爱医院泌尿外科）
声明：本内容仅代表嘉宾观点，不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！
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