大家泌谈 | 促性腺激素释放激素受体在前列腺癌中的表达
促性腺激素释放激素由下丘脑神经内分泌细胞合成产生，通过垂体门脉系统释放，与垂体前叶具有高亲合力的特异性受体（GnRH-R）结合，促进下游激素合成和释放。GnRH-R属于G蛋白偶联受体家族，含有7个跨膜结构域，目前已鉴定出三种不同受体亚型（GnRHR I, II and III），受体结构见下图1。 近年来发现GnRH及其受体与肿瘤的发生发展有关。
促性腺激素释放激素受体蛋白二维结构图1
越来越多研究报告，GnRH-R不仅表达在垂体前叶，在垂体外部及包括前列腺癌的多种癌组织中均有表达。Halmos等报道，22例人前列腺癌组织样本中，19例（86%）检测到GnRH-R基因表达，并且研究者发现，GnRH-R受体结合能力与Gleason分级评分呈现显著的负相关2。Tieva等检测了人前列腺肿瘤活检样本和其他垂体外组织中GnRH-R基因和蛋白表达水平，结果显示，GnRH-R在前列腺肿瘤活检样本中mRNA表达水平最高，其次是正常前列腺、胸腺、肾脏。免疫组化结果显示GnRH-R表达于前列腺上皮细胞基底侧和腔侧，在前列腺淋巴细胞上也有表达3。GnRH在各种类型前列腺癌细胞中均有所表达，研究者猜测肿瘤组织中可能存在GnRH/GnRH-R自分泌调节，参与肿瘤的生长调控4。
前列腺癌在早期阶段生长依赖于雄激素，因此使用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂进行雄激素剥夺治疗是最常见的治疗手段。GnRH-a是天然GnRH类似物，与GnRH-R亲和力更强、半衰期更长，与垂体GnRH-R结合后，在初始的点火效应后，能够诱导GnRH-R脱敏，从而抑制黄体生成素和睾酮的分泌，起到抑制前列腺癌生长作用。但是基于GnRH类似物的ADT治疗通常伴有一定的副作用，并且在ADT持续治疗下，平均36-40个月后会出现“去势逃逸”现象5。、
GnRH拮抗剂能够竞争性和可逆地结合垂体GnRH-R而不激活细胞信号通路，从而快速减少促性腺激素、促黄体激素（LH）及促卵泡激素（FSH）的释放，并减少睾丸分泌睾酮（T）。与激动剂不同的是，拮抗剂不会引起LH/FSH的短暂激增。
除了抑制睾酮的合成达到抑制前列腺癌生长作用外，癌症细胞中GnRH-R激活与直接抑制癌细胞增殖、迁移、血管新生有关4, 6-7。有趣的是，在肿瘤细胞中，GnRH-R不仅能被GnRH-a激活，也能被GnRH-R拮抗剂激活。Millar等提出“ligand-induced selective signaling”概念，认为GnRH-R在不同组织环境中构象会有所不同，从而激活不同的信号通路4, 8。因此，与垂体中不同，GnRH-R拮抗剂与受体在肿瘤细胞中结合后，能够引起下游信号级联传导，发挥与激动剂类似的作用。垂体外GnRH-R相关信号通路总结见下。
虽然GnRH-a/拮抗剂最初针对激素依赖性前列腺癌，但是GnRH-R在肿瘤中的表达及其激活与抗肿瘤活性有关使得GnRH-a/拮抗剂应用于CRPC患者成为可能。GnRH-α治疗能够有效抑制非激素依赖性前列腺DU145 异种移植瘤生长9，在CRPC细胞中，GnRH 拮抗剂类似于激动剂，具有抗转移活性10。在日本，GnRH激动剂/拮抗剂仍然是转移型CRPC患者一线治疗选择11，对于接受GnRH激动剂治疗的CRPC患者，GnRH-R的高表达与更长的疾病特异性生存期有关（p = 0.002)12。
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专家介绍
章小平 教授
博士，二级教授，主任医师，博士生导师，华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科主任、大外科副主任，华中科技大学同济医学院泌尿外科研究所所长，《临床泌尿外科杂志》主编。
从事泌尿外科工作三十余年，曾在美国哈佛大学医学院BIDMC和麻省总医院MGH泌尿外科工作5年余。擅长泌尿外科肿瘤特别是膀胱、肾脏、前列腺和肾上腺等脏器肿瘤的诊断及各式外科治疗方法。在肿瘤腹腔镜和机器人手术方面处于全国先进水平，个人完成机器人手术超过1000例。科研方面主攻泌尿系肿瘤的基础及临床转化研究，为教育部优秀人才计划获得者。主要主持项目：国家科技部重点研发计划项目1项，国家重大科研仪器研制项目1项，国家自然科学基金项目8项；参加973课题和863课题各1项。获得专利10余项，发表SCI论文约90余篇，其中包括Mol Cancer， Journal of pineal research，Advanced Science，Clinical Cancer Research，Cancer Research, Oncogene等国际权威肿瘤杂志，深得同行广泛认可。
中华医学会泌尿外科分会全国委员，国家科技部重点研发计划首席科学家，国家自然科学基金委重大科研仪器研制项目首席科学家，中国医师协会泌尿外科分会常委，中国医师协会湖北省医师分会副主任委员和候任主任委员，中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组全国委员，中华医学会泌尿外科分会机器人手术学组全国委员，中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会常务委员，中国医学装备协会超声装备技术分会治疗超声专业委员会常务委员，中国研究型医院学会微创外科学专业委员会委员，中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会委员，中国泌尿男科医学技术与装备创新联盟科学委员会委员，中国医师协会内镜医师分会全国委员，中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员，中华医学会泌尿外科分会膀胱癌诊治指南编写小组副组长，《吴阶平泌尿外科学》肾脏疾病副主编，湖北省中西医结合男科学分会副主任委员，湖北省泌尿外科分会委员，湖北省泌尿外科分会肿瘤学组委员。
编辑：王靖
审核：李军