大家泌谈 | CUA雄激素剥夺治疗不良反应及应对策略指南 —GnRH拮抗剂在前列腺癌应用安全性解读
2021年4月加拿大泌尿外科协会发布了雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）不良反应及应对策略的指南，该指南对截止到2020年12月收录在EmBASE和Medline数据库中关于前列腺癌患者接受ADT治疗后的不良反应以及应对策略的文献进行了总结和归纳，由于近年来GnRH拮抗剂的广泛应用，因此指南中多次阐述了GnRH拮抗剂在前列腺癌治疗中的进展，本文将对部分指南内容进行解读。
在前列腺癌治疗中长期使用ADT可以增加心脑血管疾病（cardiovascular disease， CVD）发生风险，包括冠心病，心梗以及心源性猝死。一项包含了119000名前列腺癌患者的荟萃分析中认为ADT与CVD导致的死亡有明确的相关性(HR:1.17; 95% CI: 1.04–1.32; p= 0.01)[1]。另外一项包含了8项观察性研究的荟萃分析同样证实了使用GnRH激动剂可以增加38%的非致命性CVD风险[2]。基于大人群的观察性研究结果证实ADT和CVD发生有明确的相关性。既往存在心脏疾病是接受ADT后发生主要心血管不良事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）的重要危险因素，一项研究中发现，在开始ADT前发生过2次或2次以上的MACE患者在ADT治疗6个月内中有最高的风险发生MACE (HR 1.91, 95% CI:1.66-2.20)[3]。Ziehr等发现在没有CVD的患者中，ADT与CVD特异性死亡没有相关性，但是对于既往存在基础CVD患者接受ADT治疗后CVD特异性死亡明显增加(HR 3.28, 95% CI: 1.01–10.64; p = 0.048)[4]。因此以上证据证实ADT可以增加心脏疾病发病风险，特别是对于既往存在心脏基础疾病的患者，ADT治疗可以明显增加MACE的发生风险。因此在ADT治疗中降低心血管相关不良事件是ADT治疗中值得关注的重要问题。
GnRH拮抗剂在临床上应用以来，关于其能否降低传统的GnRH激动剂所导致的心血管疾病以及发生MACE风险一直是关注的焦点，在一些前期的动物研究中证实，GnRH激动剂可以导致粥样硬化斑块的不稳定以及破裂从而诱发心血管疾病，而GnRH拮抗剂则没有相关风险[5]，另外的动物模型证实与使用GnRH激动剂以及手术去势相比，GnRH拮抗剂可以明显降低肥胖发生以及代谢综合征和动脉粥样硬化的发生[6]。当然以上结论仅仅在动物试验中得到了证实，在临床实践中是否同样存在目前尚不清楚。在一项包含了6个RCT研究2328名患者的荟萃分析中，作者发现对于之前存在心血管疾病的患者，与使用GnRH激动剂相比，使用GnRH拮抗剂（地加瑞克）1年内可以降低56%的心血管事件发生风险（HR 0.44; 95% CI: 0.26-0.74,p=0.002）[7]。该结论也得到了后续的一项II期临床试验的证实，在这项研究中GnRH拮抗剂组MACE发生率降低了18%[8]。
最近一项III期HERO临床试验进行了GnRH拮抗剂瑞卢戈利（relugolix）与GnRH激动剂亮丙瑞林（leuprolide）在疗效以及治疗安全性的对比，晚期前列腺癌患者被随机分配到两个治疗组中，结果发现在睾酮达到去势水平方面，48周时瑞卢戈利不劣于甚至优于亮丙瑞林，在第4和15天同样表现出了明显优势。48周时瑞卢戈利组患者MACE发生率仅仅为2.9%，而亮丙瑞林组为6.2%，瑞卢戈利降低了54%的发病风险(HR 0.46; 95% CI: 0.24-0.88)。在既往发生过MACE的患者中，后续治疗中MACE发病差别更加明显(瑞卢戈利3.6% vs 亮丙瑞林17.8%)[9]。同时一项正在进行中的PRONOUNCE临床试验(NCT02663908)，入组了既往合并有心血管疾病的晚期前列腺癌患者，研究将首次发生MACE作为主要研究终点，该研究将进一步明确GnRH拮抗剂地加瑞克（degarelix）在ADT治疗安全性方面的价值。
因此GnRH拮抗剂可以降低ADT治疗导致的心脑血管疾病，尤其是对于既往发生过心梗或脑卒中病史的患者，可以推荐使用GnRH拮抗剂。
* Supported by Ferring Pharmaceuticals
专家介绍
戴波 教授
医学博士、主任医师、博士生导师，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任。
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员会秘书长，中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜外科分会常务委员，上海市泌尿外科学会委员。担任以下学术期刊编委：《中华泌尿外科杂志》、《中国癌症杂志》、《南方医科大学学报》、《中国癌症防治杂志》。两届中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会“首席微创外科主刀医生”，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会“MDT卓越医师”，人民好医生(金山茶花—杰出贡献奖，泌尿肿瘤领域)，两届好大夫在线“年度好大夫”，上海市泌尿外科学会年度风云人物，仁心医者（上海市杰出专科医师奖提名奖），上海市卫生系统优秀青年人才，复旦大学十大医务青年。
编辑：王靖
审核：李军