【探界说】第十期|免疫检查点抑制剂：重新唤醒机体免疫系统

CTLA-4属于淋巴细胞表面的共刺激分子，是活化T细胞表面表达的一种膜融合蛋白，对T细胞的活化起关键的负性调节作用。CTLA-4抑制剂可以抑制CTLA-4的激活（图1，左）。

T细胞被激活，就会在整个身体内循环，识别癌细胞呈递的同源抗原。识别后，TCR触发导致负调节受体PD-1的表达，且IFN-γ反应性PD-L1表达，从而抑制抗肿瘤T细胞表达，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂可以抑制负性调节作用（图1，右）。CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂具有免疫协同作用。

图1  CTLA-4、PD-1和PD-L1抑制剂抗肿瘤反应

PD-1是预先存在的免疫应答负调节因子，PD-1抑制剂对抗肿瘤T细胞具有更特异性的作用。多种肿瘤PD-1抑制剂治疗获得潜在生物学反应和持续缓解。肿瘤细胞通过识别IFN-γ而受到T细胞攻击，导致反应性PD-L1表达，PD-1联合PD-L1抑制剂可消除阻止T细胞附着于癌细胞并导致肿瘤浸润的信号。（图2）

图2  PD-1抑制剂作用机制

目前，FDA批准了5种PD-1/PD-L1抑制剂和1种CTLA-4抑制剂用于11种肿瘤适应症的治疗。其中5种PD-1/PD-L1抑制剂均获批尿路上皮癌适应症治疗（图3）。

图3  FDA批准免疫检查点抑制剂及适应症

未来，随着分子生物学，病毒学，免疫学，细胞生物学和结构生物学的深入发展，将进一步推动肿瘤免疫治疗的临床进展。