AUA 2022 局限性前列腺癌相关研究进展报道｜北京泌尿外科青年医师沙龙
编者按
美国泌尿外科协会第117th年会于5月13日至16日在新奥尔良举行，该年会做为世界上最主要的泌尿外科医生学术交流盛会之一，是帮助我们了解泌尿外科医学的突破性研究，新指南和最新进展非常重要的途径。（北京泌尿外科青年医师沙龙）
作者：李学超，颜灏，盛海波，阎乙夫，王田，唐琦，王冰，姚林，肖博
研究进展
1、MP37-18：人乳头状瘤病毒（HPV）与前列腺癌无相关性
目的：前列腺癌 (PCa) 的病因仍不清楚。在文献中，有一些理论认为性病是前列腺癌发生和发展的原因。在这项前瞻性研究中，我们通过分析59例临床怀疑前列腺癌的患者前列腺活检样本来评估这种可能的联系，这些样本收集来自与前列腺癌相关有危险因素的异质人群中。
方法：我们收集了59名临床怀疑患有PCa的患者。活检按常规进行，在过渡区添加一个对照样本，以及从右叶和左叶添加两个样本，用于微生物分析。活组织切片在-20°C下保存，直至提取总DNA。使用QIAamp DNA微型试剂盒进行DNA提取和纯化。使用AMPLIQUALITY HPV-TYPE EXPRESS v.3.0试剂盒（AB分析）搜索病毒DNA，包括核酸扩增的第一阶段和通过反向杂交反应（反向斑点杂交）进行的第二阶段检测。提取DNA后，用生物素化引物对洗脱液进行HPV病毒基因组L1区PCR扩增。标记的扩增产物在粘附有特定探针的载体上杂交，可以区分不同的病毒基因型。
结果：组织学分析证实，62.7%的样本诊断为前列腺癌，非典型小腺泡增生6.8%，慢性炎症16.9%，良性前列腺增生11.9%，高度前列腺上皮内瘤变1.7%。根据对总共177个前列腺活检样本进行HPV研究的分子分析，无论病变的组织学性质如何，在这些样本中均未观察到HPV-DNA或细菌DNA。
结论：虽然许多HR-HPV菌株被认为是多种癌症的重要危险因素，但它们在PCa发生中的作用今天仍在讨论中。根据我们的经验，无论基因型如何，前列腺上皮都不存在HPV向性，HPV与前列腺癌之间也没有直接联系。
评述：近些年，HPV作为多种人类肿瘤疾病的致病因素被广为研究报道。前列腺癌是男性较为常见的恶性肿瘤，曾有研究者在前列腺癌患者的标本中检测到HPV-16特异性自身抗体。由于前列腺癌的发病率在欧美高于亚洲，而该研究纳入的人种几乎为欧美人群，故具有一定局限性。但其研究结果可为后续前列腺癌的发病机制研究提供可靠的参考资料。随着分子生物学技术的发展，未来在其病因学方面将会有更多突破性的研究进展。
2、MP09-20：PSMA PET 在前列腺靶向穿刺的应用研究
目的：PSMA PET是目前已知最精确识别转移性前列腺癌的影像手段。PSMA PET同样可用于识别前列腺内部癌。68Ga-PSMA PET和 F-18 PET分别在2020年12月和2021年5月被美国FDA批准用于前列腺癌的术前分期以及术后可能复发的检测。MRI 融合穿刺是一种较好的前列腺癌穿刺方式，但有部分前列腺癌在核磁上是不可见的 (≈15-20%)。本研究拟评价在PSMA PET 与超声融合穿刺在前列腺内部PSMA高摄取病症的有效性。
方法：13名既往MRI融合穿刺阴性患者，在随后PSMA-GB-PET中被发现前列腺局部高摄取PSMA。PSMA-GB-PET超声融合技术方法与MRI超声融合方法一致。利用Profuse 软件勾画出前列腺PSMA阳性病灶。使用Artemis 装置进行图形融合和经直肠穿刺。
结果：csPCa 总检出率: 70% (9/13)。最大SUV数值与 Gleason 数值相关。13例中，5例既往接受过放疗，其中4例检测为阳性。4例PSMA病灶在前部，均证实为csPCa。
结论：通过PSMA PET融合穿刺能够发现被MRI融合穿刺遗漏的病灶。需要进一步的研究来阐明哪些患者将从PSMA PET超声融合活检中获益最大。
PSMA融合穿刺示例：MRI融合穿刺阴性(图a)、PSMA-PET发现阳性病灶(图b)、软件勾画穿刺区域(图c)、靶向穿刺(图d)。
评述：PSMA PET在前列腺癌转移灶定位中被广泛使用，是目前已知最精确的影像手段。同时，MRI融合穿刺被广泛开展，但真实世界中有大约15-20%的前列腺癌在MRI中是不可见的。因此UCLA的研究者们尝试在MRI融合穿刺阴性的患者中再进行PSMA PET扫描，如果扫描结果阳性，接受PSMA PET 超声融合靶向穿刺。研究结果提示，通过PSMA PET 超声融合靶向穿刺能够发现被MRI融合穿刺遗漏的病灶。预示着未来PSMA PET超声融合靶向穿刺可能发展为未来主流前列腺癌筛查方式。
3、MP15-13：机器人辅助前列腺根治性切除术（RARP）联合扩大盆腔淋巴结清扫（ePLND）与新辅助化学-内分泌治疗（NCHT）+RARP（无ePLND）在局限性高危前列腺癌患者中的疗效比较
目的：扩大盆腔淋巴结清扫（ePLND）对局限性高危前列腺癌（PC）患者肿瘤预后的影响尚不清楚。我们的目的是：比较机器人辅助前列腺根治性切除术（RARP）联合ePLND与新辅助化学-内分泌治疗（NCHT）加RARP（无ePLND）治疗局限性高危前列腺癌的疗效。
方法：回顾性分析了2012年1月至2021年2月期间419例高危PC患者（PSA>20 ng/mL、Gleason评分8-10或cT2c-3）接受RARP治疗的情况。患者分为两组：ePLND组（RARP加ePLND）和 NCHT组（NCHT加RARP且无ePLND）。我们比较了两组之间的并发症发生率（Clavien-Dindo分类）、生化无复发生存率（BCR-FS）、去势抵抗前列腺癌无复发生存率（CRPC-FS）和总生存率（OS）。进行多变量Cox回归分析以评估NCHT对预后的影响。
结果：ePLND组117名，NCHT组302名患者。ePLND组术后并发症发生率明显高于NCHT组（P<0.001）。NCHT组的BCR-FS、CRPC-FS和OS明显长于ePLND组。多变量Cox回归分析表明：NCHT显著降低了BCR（危险比：HR 0.16，P<0.001）和CRPC进展（HR 0.21，P=0.003）的风险，但对OS（HR 0.23，P=0.058）没有降低风险。ePLND组的总并发症发生率和主要并发症发生率（分别为39%和8.6%）明显高于NCHT组（分别为11%和1%）。
结论：无ePLND的NCHT可降低RARP治疗的局限性高危PC患者术后并发症、BCR和CRPC进展的风险。
评述：目前各大指南基本推荐局限性高危前列腺癌以前列腺癌根治术（RP）+盆腔淋巴结清扫、根治性放疗（RD）+1-3年 ADT为一线治疗手段，但术前强化新辅助治疗和盆腔淋巴结清扫的作用一直有很大的争议。术前强化新辅助治疗通常可以缩小前列腺体积、降低肿瘤分期、减少切缘阳性率和延长术后无生化复发时间等，但对于总生存率似乎无明显改善。该研究发现NCHT加RARP（无ePLND）可降低局限性高危PC患者术后并发症、BCR和CRPC进展的风险，而对于OS无明显改善，基本符合目前的临床试验结果；那么我们临床上是否可以NCHT加RARP（无ePLND）方案以减少术后并发症及延长BCR和进展至CRPC的时间。但该研究具有一定的局限性（如为回顾性研究、且可能存在选择偏倚），后续仍需要更多的高质量研究明确术前强化新辅助治疗和盆腔淋巴结清扫的作用。
4.、PD27-03：非线性显微镜技术用于实时评估前列腺切除术切缘的可行性
目的：非线性显微镜(NLM)是一种新的技术，其能够在可调深度内对新鲜外科标本快速成像，并产生类似标准HE染色的组织数字图像。我们之前已经证明了使用非线性显微镜可以准确区分前列腺癌和前列腺良性腺体(Cahill等，2020)。在根治性前列腺切除术(RP)中通过冷冻病理切片对切缘进行评估，已被证明可以提高保留神经的概率并降低手术阳性切缘发生率(Schlomm等，2012)，但这种方法由于耗费时间和资源，而未被广泛采用。我们阐述了一种使用非线性显微镜评价根治性前列腺切除术切缘的新方法，提出了可行性的初步数据，并将非线性显微镜与蜡块的HE染色进行了比较。
方法：按照治疗标准进行保留神经的根治性前列腺切除术或非保留神经的根治性前列腺切除术。如果前列腺上存在神经血管束，则行体外剥离，以模拟保留神经的手术切缘，并且对切缘分别涂墨染色。对标本进行涂墨和查记，并制成标准的大切片。病理科员工预先接受过非线性显微镜标本制片和肿瘤识别方面的培训。使用非线性显微镜评估切缘，随后对组织进行标准石蜡包埋和HE染色(见下图)。在进行3例患者的预试验后，记录非线性显微镜流程的耗时以评估其术中可行性。
结果：23名参与者被纳入分析。非线性显微镜正确识别了7例阳性切缘和10例阴性切缘。5例标本肿瘤靠近切缘，非线性显微镜认为可疑阳性，但其石蜡切片HE染色最终均为阴性。1例非线性显微镜显示假阴性，而HE染色局灶阳性。非线性显微镜处理的平均时间(上墨、查记并制片和评估)为36分钟。从手术室到非线性显微镜室的运输额外需要6分钟。
结论：本研究表明，在不影响HE染色切缘状态的情况下，使用非线性显微镜进行根治性前列腺切除术标本的切缘评估是可行的。一套使用非线性显微镜在术中前瞻性评估前列腺切除标本切缘的临床工作流程已经形成。
图A. 前列腺组织的蜡块HE染色显示肿瘤临近切缘但涂墨染色为阴性。图B. 新鲜组织的非线性显微镜显示肿瘤临近切缘而且涂墨染色为阳性（红色箭头所示）。
评述：前列腺癌由于其肿瘤异质性和多中心性，瘤体边界往往并不清晰。无论是术前影像学检查，还是术中所见，都难以精确区分肿瘤边界，这就会导致术后阳性切缘发生率较高。术中行冰冻切片检查可能降低术后切缘的阳性发生率，但无论是时间成本还是资源消耗都比较大，因此并没有广泛应用。本研究介绍了一种新颖的可以在前列腺根治术中检测标本切缘的方法，即使用非线性显微镜对新鲜组织进行评价。初步的研究显示，术中使用非线性显微镜对新鲜组织进行评价，其与蜡块HE染色评价结果的一致率较高，且相对于冰冻切片具有节省时间和资源优势，临床可行性高，具备良好的应用前景。
5、MP27-02：预后不良病理特征的差异：识别前列腺根治性切除术后接受辅助放疗的最适宜人群
目的：前列腺根治性切除术后伴有不良病理特征患者接受辅助放疗的问题仍然存在争议，在RCT中也存在入组困难的情况。研究者假设并非所有具有预后不良病理特征的患者均能从辅助放疗中获益，而部分风险较低的亚组患者可以考虑选择挽救性放疗。
方法：自1987至2020年共8362例单中心前列腺根治性切除病例中，共1328例具有预后不良病理特征（Gleason评分4-5分，pT3和/或淋巴结转移）。根据Cox分析回归系数对不同病理特征进行赋分，pT3b为1分，Gleason评分5分或1-2个阳性淋巴结为2分，大于2个阳性淋巴结为3分。通过分值将患者分为低危（0-1分）、中危（2-3分）及高危（4-5分）。
结果：接受辅助放疗、挽救放疗及观察的患者分别为438例（64%）、79例（12%）及167例（24%）。中位随访时间为116月，共65例患者死亡。总体十年生存率为90%。在多因素分析中，大于2个淋巴结转移为总体死亡率的最强预测因素（HR 2.8，p＜0.001）。根据危险度分组，低危患者75例（11%）、中危患者434例（63%）、高危患者175例（26%）。低、中危组患者无论接受辅助放疗或观察±挽救放疗的十年总体生存率基本相当（p=0.2）。高危组患者接受辅助放疗与观察±挽救放疗相比，可以显著改善十年总体生存率（86% vs 73%，p=0.04）。
结论：本研究对前列腺根治性切除术后存在不良预后病理特征的患者进行了亚组分层，发现仅高危组患者能够从辅助放疗中获得生存获益。
评述：国内外各大指南均推荐对于存在术后预后不良病理因素的患者采取辅助放疗，然而临床实践中符合条件但实际接受辅助放疗的患者却始终处于较低的比例，这与对于尿控恢复的担忧密不可分。相当一部分存在预后不良病理因素的患者可能接受的是证据并不充分的辅助内分泌治疗。另一方面，对于中高危局限性前列腺癌患者，指南推荐在前列腺根治手术同期行盆腔淋巴结清扫。但是淋巴结清扫对于患者预后改善的价值在不同研究间仍存在一定争论，更多的是对于准确分期和后续治疗的指导。
本项研究带给我们两点重要信息：第一，并非所有不良预后病理特征的重要性都相同，相较于Gleason评分和肿瘤T分期，淋巴结转移情况对于辅助放疗的选择具有更为重要的指导价值。这也可以避免部分不必要的患者术后接受辅助放疗，从而需要面对更高的尿控风险。第二，本研究进一步证实了淋巴结清扫的必要性，准确评估淋巴结转移情况的重要性再次被强调。从指导术后治疗角度来看，除了既往公认的淋巴结转移患者需要接受辅助内分泌治疗外，辅助放疗对于淋巴结转移患者的预后也有重要改善作用。
6、MP51-01：我们应该在前列腺癌分期淋巴结清扫中保留多少淋巴结？
目的：近来，由于影像诊断技术不能提供足够敏感或特异的前列腺癌淋巴结分期，为了获得前列腺癌的准确淋巴结分期，需要进行扩大盆腔淋巴结清扫（ePLND）。通过前瞻性研究，比较扩大盆腔淋巴结清扫与99mTc-纳米胶体标记前哨淋巴结技术（SN），以评估应切除淋巴结的数目。
方法：一项2013年1月至2020年5月的前瞻性研究选择通过Briganti列线图（2012）评估淋巴结受累概率大于等于5%的患者。通过术前SPECT/CT实现99mTc-纳米胶体标记前哨淋巴结技术，同时使用腹腔镜下伽马射线探针以增加敏感性。
结果：一共入组106例患者，4例患者示踪剂未迁移。共切除2285枚淋巴结，525枚为标记前哨淋巴结，52枚淋巴结阳性。敏感性 100%，特异性 97.5%。
结论：前哨淋巴结技术可以比扩大盆腔淋巴结清扫少切除77%的淋巴结。前哨淋巴结技术能够在78%的患者中显示扩大盆腔淋巴结清扫以外的淋巴结。这一技术可以节省手术时间、花费，减少并发症。
评述：目前前列腺根治性切除术中，淋巴结清扫的指征、时机、范围和临床价值尚有争议。虽然已有越来越多的中高危前列腺癌患者接受了盆腔淋巴结清扫，但手术时间延长、并发症概率增加、花费增加以及清扫彻底程度和病理结果是否能真实反映患者淋巴结分期都是值得进一步研究的问题。
经MP51-01研究显示，放射性示踪剂标记前哨淋巴结技术可以有效减少淋巴结清扫中切除淋巴结数目，避免遗漏阳性淋巴结，节省手术时间、花费，并减少并发症。
7、MP57-04: 临床非转移性前列腺癌根治性前列腺切除术后家族史与肿瘤学之间的相关性
目的：有前列腺癌 (PCa) 家族史 (FHx) 的男性患前列腺癌 (PCa) 的风险增加且诊断时年龄较小。有一级亲属的男性 PCa 发病率估计增加约 2 倍；有几个亲属受到影响的人的风险增加了 17 倍。研究分析了在接受 RP 治疗 cM0 PCa 的患者中阳性 PCa FHx 的预测和预后价值。
方法：我们分析了我们的多中心数据库，该数据库包含 6041 名因 cM0 PCa 接受 RP 的患者。如果患者报告一名或多名一级亲属有 PCa 病史，则认为 FHx 呈阳性。
结果：共有 1677 名 (28%) 患者报告 FHx 阳性。RP 的中位年龄为 61 岁（IQR 57-66），RP 后的中位随访时间为 44 个月（IQR 31-57）。FHx 阳性的患者在 RP 时明显更年轻（中位数：59 岁 [IQR 55-65] vs. 62 岁 [IQR 58-67]，p<0.001），在活检时更常被诊断为 GG 1 疾病（65% vs. 59%, p<0.001) 和 RP (39% vs. 29%, p<0.001)。FHx 阳性和阴性的患者在 PSA 中位数方面没有差异 (p=0.9)。FHx 阳性的患者在 RP 时出现前列腺外扩张（18% vs. 24%，p<0.001）和精囊浸润的可能性较小（3.3% vs. 7%，p<0.001）。在针对年龄调整的多变量逻辑模型中，术前 PSA、cT 分期和活检 GG 阳性 FHx 仍然与较低的 pT3a 疾病风险独立相关（OR 0.76，95% CI 0.65-0.89，p=0.001），在 RP 时 GG 升级（OR 0.70, 95% CI 0.62-0.79, p<0.001) 和不良病理学 (OR 0.82, 95% CI 0.71-0.94, p=0.004)。FHx 显著提高了预测 GG 升级的基线模型的 AUC（0.675 至 0.683，p=0.002），在决策曲线分析 (DCA) 上，实施 FHx 没有临床净效益。FHx 阳性和阴性患者的 3 年无 BCR 生存率分别为 91.1% (95% CI 89.7-92.5) 和 90.2% (95% CI 89.3-91.1)。在控制已确定的术前或术后混杂因素的多变量 Cox 回归分析中，阳性 FHx 与 BCR 无显著相关性（HR 0.87, 95% CI 0.73-1.03, p=0.1 和 HR 1.03, 95% CI, 0.87-1.22, p= 0.7）。
结论：我们发现，PCa FHx 阳性的临床非转移性 PCa 患者在较年轻时接受 RP，并且具有更有利的病理结果。然而，PCa 的 FHx 并没有带来更好的 BCR 率，这表明 FHx 可能导致早期发现和治疗而不影响 BCR。
图1. 基于术前参考模型的术前家族史 (FHx) 净收益的决策曲线分析 (DCA)，用于预测：A) 包膜外延伸 (pT3a)，B) 淋巴结受累 (pN≥1 ) ，C) 升级，D) 根治性前列腺切除术 (RP) 的不良病理
图2. 按家族史分层的无生化复发 (BCR) 生存率的 K-M分析
评述：引起前列腺癌的危险因素尚不明确，目前已经被确认的内源性因素除了种族和年龄外，还包括遗传因素的家族史。如果1个一级家属(兄弟或父亲)患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的危险性会增加1倍以上。2个或2个以上一级亲属患前列腺癌，相对患病危险性会增至5-11倍。有前列腺癌家族史的患者，其确诊前列腺癌的年龄比无家族史患者确诊年龄会早6-7年。年龄>45 岁且有前列腺癌族史的男性被视为患有前列腺癌可能的高危人群，需做PSA筛查。遗传风险在60岁以前最高，此后随着年龄的增加发病风险逐年下降。
那么有前列腺癌家族史患者接受了前列腺癌根治术后肿瘤学特征有哪些呢？经MP57-04研究提示，有前列腺癌家族史患者更早的接受了前列腺癌根治治疗，术后有更好的病理结果，但在后期随访的生化复发率方面与普通人群并没有显示出优势。
编辑：张桂芳
审核：王欣
终审：郭涛