阿比特龙联合醋酸泼尼松治疗前列腺癌

    前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是一种常见的男性生殖系统恶性肿瘤，该病的发生与性激素、遗传等因素密切相关，且多发生于中老年男性群体，可随着病情的进展演变为去势抵抗性PCa（Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC），严重增加了治疗难度。一项对全球范围内的最新调查出来的癌症数据研究显示，在男性生殖系统肿瘤当中，PCa发病率排名第二，2018年新增PCa人数127万余，因PCa而死亡人数35.8万余，分别占同年癌症相应指标的7.1%和3.8%^[1]。

    随着人口老龄化以及前列腺特异性抗原（Prostate Specific Antigen, PSA）指标在临床中的应用，PCa的检出率不断提高，而大多数患者在初次就诊时就已出现转移。此类患者的重要治疗方法为内分泌治疗，但是经过12~18个月治疗后，几乎所有患者均会发展为mCRPC，生存时间显著下降^[2]。雄激素对PCa细胞内的受体进行持续不断的刺激是导致PCa进一步发展的主要原因之一。雄激素剥夺疗法（Androgen deprivation therapy, ADT）仍然是PCa患者的基本治疗方法。虽然规律且持续的内分泌治疗可在一定程度上有效缓解PCa的进展已得到公认，但是内分泌治疗却无法永久有效，长期治疗后会产生耐药性，体内PSA水平升高。大多数上述患者终将逐渐由激素敏感性PCa发展为CRPC^[3]。

    雄激素主要来源于睾丸和肾上腺的合成和分泌。但是在PCa患者体内，肿瘤细胞也会分泌雄激素。一定的雄激素水平对癌细胞成长有激发作用。所幸的是，在去势抵抗的情况下，雄激素信号传导轴仍然可以作为PCa有效的治疗靶点^[4]。17α 羟化酶/C17,20-裂解酶 (CYP17)是该激素生物合成过程中的关键酶，其不仅分布于睾丸和肾上腺，而且同时在PCa细胞中也可见其踪迹。

    醋酸阿比特龙可在体内进一步转化为阿比特龙，阿比特龙是一种选择性、亲和力均较强的不可逆靶向细胞色素酶 P450（CYP）17抑制剂。CYP17催化两个连续的反应：1、通过17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的17α-羟基衍生物；2、随后在C17,20-裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体。阿比特龙对机体其他部位与睾丸雄激素合成均可发挥抑制效果，并且可降低皮质醇水平，减缓CRPC患者病情进展速度^[5]。CYP17-a1 酶是一种能够调节患者体内雄激素合成的限速酶，这种限速酶存在于患者体内的PCa细胞中，从理论上来说，对 CYP17-a1 酶进行有效抑制对PCa的治疗有一定效果，阿比特龙对 CYP17-a1 酶活性具备的选择性抑制作用可阻断肾上腺来源，避免睾酮转化为双氢睾酮，减少睾丸来源的雄激素生成，实现抑制肿瘤生长的目的^[6]。阿比特龙作为CYP17抑制剂，在联合醋酸泼尼松治疗的过程中可以调节CYP17-a1的表达水平，对性腺外途径进行刺激，使其产生的雄性激素减少而延缓肿瘤进展，进一步改善患者的健康状况。此外，阿比特龙不仅可以抑制CYP17，而且对3β羟基类固醇脱氢酶的生物活性同时具有抑制作用，有助于促进自体抗肿瘤效果的提高，确保患者病情经过治疗后得到显著改善^[7]。

    阿比特龙于2011年4月在美国食品与药品管理局的批准下开始上市，对转移性的PCa有较好的疗效。2015年阿比特龙我国上市以来，患者对阿比特龙的耐受性良好，大多数的不良反应都与糖皮质激素过量有关。目前为止，醋酸阿比特龙片是包括中国在内的国际上针对CRPC治疗效果较好的药物之一^[8]。有研究表明给予推荐治疗剂量1000 mg/d的阿比特龙持续治疗可使50%~57%的mCRPC患者血清PSA降低^[9]。相比于单纯去势治疗，药物/手术去势联合阿比特龙（1000 mg/d）加泼尼松（5 mg/d）能显著改善患者的预后，因此阿比特龙被指南列入转移性PCa的一线治疗。最新研究表明，阿比特龙可使局部进展PCa或转移性PCa患者获益，这些结果将促进阿比特龙提早进入晚期PCa治疗的一线用药。有研究显示初诊高危转移性激素敏感性PCa患者可以从阿比特龙治疗中获益，阿比特龙+泼尼松可以作为此类患者的一线治疗选择。目前，阿比特龙+泼尼松联合ADT治疗高危转移性激素敏感性PCa已作为国际和国内指南共识强推荐/一类证据。

    应用阿比特龙联合醋酸泼尼松治疗CRPC患者，不仅效果确切，而且有助于改善患者血清 PSA水平、提高机体健康状况。CRPC是多数PCa患者病情进展的最终转归，目前ADT仍是治疗CRPC的传统有效方案。阿比特龙近年来在临床得到广泛应用，使mCRPC的治疗前景变得更加丰富和复杂，但依旧有部分患者治疗后效果不明显。对CRPC患者的基因检测有助于患者的用药选择，当出现AR-V7 阳性时，要充分考虑患者存在交叉耐药的可能性。然而，对于这类患者可以考虑新型药物如奥拉帕尼、卡巴他赛、甚至是PD-1，以免延误患者病情。但需要更多的临床研究来验证以上新型药物的安全性和有效性。

参考文献：

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作者介绍

徐辉；承德医学院附属医院泌尿外科；医学博士，主任医师，副教授，硕士研究生导师，泌尿外科医生学习联盟通讯编委。

编辑：张桂芳