【EAU解读】特邀南京鼓楼医院泌尿专家解读EAU精彩热点

作者|秦海翔 王鑫 赵晓智 郭宏骞

大家好，我是来自南京鼓楼医院泌尿外科的秦海翔。2019年欧洲泌尿外科学年会于3月15至19日在西班牙巴塞罗那如期召开。鼓楼医院泌尿外科团队一行9人参加了此次年会，我们在这几天的学习中为大家梳理了膀胱癌相关的部分报道和研究，现与各位同道专家一起分享。

会议第一天“Specialty Session”环节中膀胱癌主题采用基于病例讨论的形式，对肌层浸润性膀胱癌不同治疗方案进行辩论。目前肌层浸润性膀胱癌的标准治疗是根治性膀胱切除术，术前使用以顺铂为基础的新辅助化疗可以明显改善患者的预后。随着个体化医疗以及精准医疗概念的推广，临床医生在新辅助化疗的具体实践中展开了最为激烈的讨论。

本环节共讨论了8个病例，下面重点介绍其中两个与新辅助化疗相关的案例：

1. 新辅助化疗后cT0期的患者能否不再进行根治性膀胱切除术？

PRO：来自美国休斯顿的S.Lerner教授

CON：来自荷兰奈梅亨的J.A.Witjes教授

病例介绍： 59岁老年男性，因肉眼血尿就诊，吸烟1包/天，无其他疾病史，膀胱镜检查提示约3cm大小膀胱占位，CT和超声提示膀胱占位，上尿路无明显梗阻（见图1）。

图1 新辅助化疗前的CT影像及膀胱镜检查

患者接受了TURBT术，病理提示T2期高级别尿路上皮癌，无淋巴管及血管浸润。患者要求行根治性膀胱切除术。然而在接受了4个周期的GC方案化疗之后，患者自述已经停止吸烟并且保持健康的生活作息，因此不愿意切除膀胱。

此时复查CT提示病灶消失，膀胱镜复查提示电切疤痕活检阴性，脱落细胞检查阴性（见图2）。

图2 新辅助化疗后的CT影像及膀胱镜检查

PRO：

S.Lerner教授首先引用2003年Sternberg发表在Cancer杂志的研究，该研究纳入104例T2-T4N0患者，中位随访时间56个月。

在接受3个周期的MVAC新辅助化疗后，有52名患者行TURBT术，13例行膀胱部分切除术，39例行根治性膀胱切除术。49例单独行TURBT术的患者新辅助化疗后达到cT0，31例患者随访结束时仍然存活，并且OS与膀胱全切组相当。

该研究的结论认为对于新辅助化疗敏感的患者，保留膀胱并不会降低生存期（见图3）。

图3  Sternberg et al. Cancer. 2013

随后讲者引用SWOG8710研究，该研究中144例接受新辅助化疗的患者中有68例病理分期＜pT2，其中46例在新辅助化疗后达到pT0，这部分患者经根治性膀胱切除术后的总体生存率最好，该研究提出新辅助化疗后病理分期小于pT2可以作为判断预后的独立因子（见图4）。

而且，近年来的研究发现，DNA损伤修复通路的突变也能够帮助预测新辅助化疗的反应。

图4  SWOG8710研究

最后S.Lerner教授给出总结：

1）根据SWOG8710的研究，基于铂类的新辅助化疗可使超过30%的患者达到pT0；

2）多项回顾性研究证据提示对新辅助化疗敏感的患者可以给予观察监测，即使发生进展，那么大多数患者也能再通过膀胱切除术实现挽救性治疗；

3）存在一个或多个DNA损伤修复基因突变的肌层浸润性膀胱癌患者，如果经新辅助化疗后达到完全缓解，那么或许没有必要再接受根治性膀胱切除术（见图5）。

图5  DNA损伤修复途径改变可预测新辅助化疗效果

CON：

J.A.Witjes教授首先指出：AUA2017指南推荐新辅助化疗后需尽快进行根治性膀胱切除术，而最大限度的TURBT术和膀胱部分切除术以及放疗都不能作为保留膀胱的治疗手段，化疗甚至都没被提及；EAU2019指南推荐，对于局部膀胱癌，不应将化疗作为主要治疗方式（见图6）。

在既往完成的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，原发膀胱癌MVAC方案的病理完全缓解率在12-50%，而GC方案只有12-22%，并且Sonpavde GP 2018年发表在JU上的研究提示4周期的铂类新辅助化疗可能并不是最优方案。

图6 AUA 2017、EAU 2019指南推荐

J.A.Witjes教授又提出临床分期不准确也是影响临床方案决策及患者预后的一个重要因素，目前仍然有40%以上的T2期患者死于临床评估和再评估时对于转移病灶的遗漏。

随后，讲者引用了2018年BJUI发表的一篇综述，306例初筛≤cT4N0M0的膀胱癌患者，在新辅助化疗后的恢复间期，有40%发生淋巴结侵犯，56%进展至膀胱外，因此新辅助化疗后及时进行根治性膀胱切除术可能将局部残留病灶和阳性淋巴结一并切除，从而改善预后（见图7）。2018年发表在JU的研究中提示新辅助化疗后采取保守治疗方案所致的死亡率增加了7%，作者呼吁需进一步探索更好的预测复发的标志物及更理想的影像学方法。

最后J.A.Witjes教授给出总结，由于化疗方案选择及分期局限性等因素，单纯新辅助化疗并不是万全之策，后续根治性膀胱切除术仍然是当前的标准推荐。

图7  新辅助化疗后根治性切除术的最佳时机选择. BJUI. 2018

2. 基础状态良好的T2患者在根治性膀胱切除术前是否有必要接受新辅助化疗？

PRO：来自加拿大蒙特利尔的W.Kassouf教授

CON：来自美国西雅图的P.Gruvas教授

病例介绍：74岁男性，因肉眼血尿就诊，有吸烟史，无其他疾病史，膀胱镜检发现左侧壁4cm大小的高级别尿路上皮癌，T2期，无明确淋巴结或远处转移，肾功能正常，肌酐75umol/L。（见图8）。

图8 病例介绍

PRO：

W.Kassouf教授指出，BA0630894临床试验中患者年龄＞70岁的仅占15%，2003年新英格兰杂志针对局部进展性膀胱癌新辅助化疗联合根治性膀胱切除术与单独根治性膀胱切除术对比的研究中，T2期患者中≥65岁的仅占20%，且其中33%的患者发生了4级毒性反应（见图9）。

因此，对于高龄患者，新辅助化疗的安全性研究数据并不充分。

图9 BA0630894临床试验

对于T3/T4a膀胱肿瘤患者，MVAC新辅助化疗联和根治性膀胱切除术方案的生存率（52%）明显优于直接行根治性膀胱切除术（35%）的患者，提示T3/T4a患者在手术前行新辅助化疗的获益更为显著。

2019年Int J of Cancer的最新研究显示，新辅助化疗联合膀胱癌根治术对于cT3-T4aN0M0患者的有效性显著优于cT2N0M0患者。而另一篇对于低危患者的综合分析研究，新辅助化疗和肿瘤特异性生存率无显著相关性，并且对于提高cT2膀胱癌患者的生存并无明显益处。

W.Kassouf教授给出总结，大多数的新辅助化疗临床试验中，患者平均年龄＜65岁，对于70岁以上患者的获益和毒性证据不足；诸多的报道提示新辅助化疗对于低危的患者无明显获益，并且30%的70岁以上患者也许不能坚持完成新辅助化疗疗程。

综上，对于类似于这个案例而言，W.Kassouf教授并不建议在手术前行新辅助化疗。

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